[发明专利]一种米格列奈钙的制备方法

摘要

本发明涉及一种治疗II型糖尿病用药米格列奈钙原料药的制备方法。本发明对现有技术进行了改进，用甲醇钠代替了现有技术的金属钠，使反应条件变得更加友好，工业化生产更容易操作；同时减少了苯甲醛的用量，并取消了氩气保护，有利于环境保护，且提高了反应收率；并减少了催化剂钯碳(Pd/C)的用量，降低了重金属钯的过度使用所带来的环境污染，同时降低了成本。

主权项

1.一种米格列奈钙的制备方法，其特征在于，第一步：丁二酸二甲酯与苯甲醛作用，制备2-亚苄基琥珀酸；其中丁二酸二甲酯、苯甲醛与甲醇钠的摩尔比为1∶0.50∶0.7，以甲醇做溶剂；第二步：以Pd/C做催化剂，氢气还原2-亚苄基琥珀酸，乙醇做溶剂，2-亚苄基琥珀酸与10％Pd/C的质量比为66～68∶1；第三步：向第二步反应的产物中，加α(+)-苯乙胺，制备2-(s)-苄基琥珀酸α(+)-苯乙胺盐(中间体III)；第四步：2-(s)-苄基琥珀酸的制备；第五步：2-(s)-苄基琥珀酸酐的制备，其中2-(s)-苄基琥珀酸与乙酸酐的质量比为1∶1，异丙醚做溶剂；第六步：第五步反应产物中间体V与顺全氢异吲哚作用，甲苯做溶剂，加三乙胺，氮气保护，反应结束后，向反应釜中加入稀盐酸，制备2-(s)-苄基-4-氧代-4-(顺全氢异吲哚-2-基)丁酸(中间体VI)。2-(s)-苄基琥珀酸酐(中间体V)与顺全氢异吲哚的质量比为1.58∶1；第七步：中间体VI在氢氧化钠的水溶液中与氯化钙作用，制备米格列奈钙二水合物；