[发明专利]一种米格列奈钙的制备方法

说明书

技术领域  本发明涉及一种治疗II型糖尿病用药米格列奈钙原料药的制备方法。

背景技术

米格列奈钙，中文化学名：(+)-双[(2S)-2-苄基-4-氧代-4-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸]钙。本品可以单独用于经饮食和运动疗法不能有效控制高血糖的II型糖尿病病人。米格列奈钙是继瑞格列奈、那格列奈后第三个美格列脲类药物，是苯丙氨酸的衍生物。

该化合物由日本橘生药品工业株式会社合成，2002年12月申请用于II型糖尿病患者控制餐后血糖，2004年4月在日本上市。

申请号为20061011970.7、200710064579.8、201010573659.8、201010573666.8、201110344642.X等中国专利公开了米格列奈钙的制备方法，均存在步骤多，成本高，环境污染重的问题。其中，201010573666.8专利申请所公开的制备方法第一步反应用了金属钠，由于金属钠的危险性，不适宜在工业化大生产中使用，且该反应用氩气保护，虽然氩气为惰性气体对人体无直接危害，但工业使用后，产生的废气则对人体危害很大，会造成矽肺、眼部损坏等情况；第二步反应催化剂钯碳(Pd/C)的用量过大，引起的是重金属钯的过度使用所带来的环境污染，同时也造成成本的升高。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：对申请号为201010573666.8的中国专利公开的米格列奈钙的制备方法进行优化，提供一种米格列奈钙的制备方法，以降低物料消耗，减少环境污染或反应环境友好，提高收率。

本发明的技术方案是：

第一步：丁二酸二甲酯与苯甲醛作用，制备2-亚苄基琥珀酸(中间体I)。

其中丁二酸二甲酯、苯甲醛与甲醇钠的摩尔比为1∶0.50∶0.7，以甲醇做溶剂。

第二步：以10％Pd/C做催化剂，氢气还原2-亚苄基琥珀酸，乙醇做溶剂。2-亚苄基琥珀酸与10％Pd/C的质量比为66～68∶1。

第三步：向第二步反应的产物中，加α(+)-苯乙胺，制备2-(s)-苄基琥珀酸α(+)-苯乙胺盐(中间体III)。

第四步：2-(s)-苄基琥珀酸的制备。

第五步：2-(s)-苄基琥珀酸与乙酸酐反应，制备2-(s)-苄基琥珀酸酐。其中，2-(s)-苄基琥珀酸与乙酸酐的质量比为1∶1，异丙醚做溶剂。

第六步：第五步反应产物中间体V与顺全氢异吲哚作用，甲苯做溶剂，加三乙胺，氮气保护，反应结束后，向反应釜中加入稀盐酸，制备2-(s)-苄基-4-氧代-4-(顺全氢异吲哚-2-基)丁酸(中间体VI)。2-(s)-苄基琥珀酸酐(中间体V)与顺全氢异吲哚的质量比为1.58∶1。

第七步：中间体VI在氢氧化钠的水溶液中与氯化钙作用，制备米格列奈钙二水合物。

本发明优选的技术方案是：可以用乙醇精制米格列奈钙。

本发明的有益效果是：对现有技术进行了改进，第一步反应，用甲醇钠代替了现有技术的金属钠，使反应条件变得更加友好，工业化生产更容易操作；同时第一步反应减少了苯甲醛的用量，并取消了氩气保护，有利于环境保护，且提高了反应收率；第二步反应大大减少了催化剂钯碳(Pd/C)的用量，降低了重金属钯的过度使用所带来的环境污染，同时降低了成本；第二步产物不经精制，直接进行拆分，节药了时间，降低了成本，且获得了较高的收率；第四步降低了乙酸酐的使用量，减少了环境污染，降低了成本。

实施例1：

第一步：2-亚苄基琥珀酸的制备。

投料量