[发明专利]一种达沙替尼的新的工业合成方法

摘要

本发明公开了一种达沙替尼的新的工业合成方法，通过中间体的转换最后生成所需成分伊马替尼。本发明公开了一种制备达沙替尼的新方法，该方法合成步骤少、采用的原料便宜易得、对于环境污染较小、收率高、适合工业化生产。

主权项

一种达沙替尼的新的工业合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1) 反应瓶中加入四氢呋喃、吡啶和2‑氯‑6‑甲基苯胺，搅拌下，冷却至0‑5℃，滴加（E）‑3‑乙氧基丙烯酰氯，滴加完毕后，恢复至室温反应2‑‑4小时，反应结束后，降温至0℃，用,1mol/l盐酸调节PH=3‑5，反应液分层，有机层浓缩至干，残余物加入甲苯冷冻结晶；过滤，滤饼用冰甲苯洗涤，干燥，得化合物Ⅱ；（2）反应瓶中加入溴酸钠和水，搅拌下，加入2mol/l硫酸，调节PH=1，加入溶有化合物Ⅱ的乙腈溶液，冷却至10℃，慢慢滴加1mol/l的亚硫酸氢钠水溶液，滴加完毕，恢复至室温反应3‑‑5小时；反应结束后，反应液用异丙醚萃取，有机层再依次用亚硫酸钠水溶液洗涤；最后浓缩至干，即得到化合物Ⅲ的粗品，可直接进行下步反应；反应瓶中加入化合物Ⅲ的粗品、水和1,4‑二氧六环，搅拌下，加入硫脲，升温回流反应2‑‑4小时，反应结束后，冷却至室温，加入氨水，调节PH=8‑9，浓缩部分反应液，然后冷却结晶；过滤，滤饼再用冰水洗涤，干燥，得化合物Ⅳ；（3）反应瓶中加入4,6‑二氯‑2‑甲基嘧啶、二异丙胺和二氯甲烷，搅拌下，加入1‑（2‑羟乙基）哌嗪，室温搅拌过夜，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液，浓缩至干，残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体，即化合物Ⅴ；（4）反应瓶中加入化合物Ⅳ、化合物Ⅴ、碳酸钾、碘化亚铜和DMF，搅拌下，90℃反应过夜，冷却至室温，过滤，滤液倾入到水中，搅拌10‑‑30分钟，过滤，滤饼加入到80%的乙醇水溶液中，加热60‑‑70℃溶解后再加入水回流，冷却至室温，结晶，过滤，滤饼再用50%的冰乙醇水溶液洗涤，干燥，得白色固体，即达沙替尼一水化合物。