[发明专利]一种达沙替尼的新的工业合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体来说涉及一种达沙替尼（Dasatinib）的新的工业合成方法。

背景技术

达沙替尼（Dasatinib）商品名为SPRYCEL^TM,化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-（2-羟乙基）-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]-氨基]-5-噻唑甲酰胺，是由美国百时美施贵宝公司研发的口服多重酪氨酸激酶抑制剂，抑制的激酶包括Bcr-Ab1、Src激酶家族、c-Kit和PDGFR-β等。达沙替尼一水化合物于2006年通过美国FDA的优先审批，临床用于治疗慢性髓性白血病，也可治疗费城染色良性的急性淋巴细胞性白血病。本品对Bcr-Ab1激酶的多种突变体均有抑制作用，抑制强度较伊马替尼（Imatinib）有很大提高，且未发现耐药性。

关于达沙替尼的合成，目前主要由以下几条路线：

路线一： J.达斯等 CN1348370

路线二：严荣等 CN20101077587.5

路线一路线较长，总收率低；路线二虽然相对于路线一来说减少了步骤，但是这两条路线都存在的问题是：一，采用的起始原料2-氨基-5-噻唑甲酸乙酯相对来说价格较高；二，反应过程中都使用了易挥发、对环境污染比较大的氯代试剂如氯化亚砜、三氯氧磷等。

路线三：Chen Bang-chi etal,WO2005077945

路线四：臧佳良等，中国医药工业杂志，2009,40（5），321

路线三与路线四噻唑环都是采用闭环的方法获得，但是路线三采用的原料2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶价格比较高，而且不宜购买；路线四虽然采用便宜的4,6-二氯-2-甲基嘧啶代替了2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶，而且用硫脲取代了价格较高的异硫氰酰甲酸乙酯，但是两个路线中使用的NBS价格还是比较昂贵的。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于提供一种达沙替尼的新的工业合成方法，以解决上述背景技术中的缺点。

本发明的化学反应方程式，以下文字说明用I、II、III、IV、V代表本发明对应的化学式：

一种达沙替尼的新的工业合成方法，包括以下步骤：

(1) 反应瓶中加入四氢呋喃、吡啶和2-氯-6-甲基苯胺，搅拌下，冷却至0-5℃，滴加（E）-3-乙氧基丙烯酰氯，滴加完毕后，恢复至室温反应2--4小时，反应结束后，降温至0℃，用,1mol/l盐酸调节PH=3-5，反应液分层，有机层浓缩至干，残余物加入甲苯冷冻结晶；过滤，滤饼用冰甲苯洗涤，干燥，得化合物Ⅱ；

（2）反应瓶中加入溴酸钠和水，搅拌下，加入2mol/l硫酸，调节PH=1，加入溶有化合物Ⅱ的乙腈溶液，冷却至10℃，慢慢滴加1mol/l的亚硫酸氢钠水溶液，滴加完毕，恢复至室温反应3--5小时；反应结束后，反应液用异丙醚萃取，有机层再依次用亚硫酸钠水溶液洗涤；最后浓缩至干，即得到化合物Ⅲ的粗品，可直接进行下步反应；反应瓶中加入化合物Ⅲ的粗品、水和1,4-二氧六环，搅拌下，加入硫脲，升温回流反应2--4小时，反应结束后，冷却至室温，加入氨水，调节PH=8-9，浓缩部分反应液，然后冷却结晶；过滤，滤饼再用冰水洗涤，干燥，得化合物Ⅳ；

（3）反应瓶中加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶、二异丙胺和二氯甲烷，搅拌下，加入1-（2-羟乙基）哌嗪，室温搅拌过夜，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液，浓缩至干，残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体，即化合物Ⅴ；

（4）反应瓶中加入化合物Ⅳ、化合物Ⅴ、碳酸钾、碘化亚铜和DMF，搅拌下，90℃反应过夜，冷却至室温，过滤，滤液倾入到水中，搅拌10--30分钟，过滤，滤饼加入到80%的乙醇水溶液中，加热60--70℃溶解后再加入水回流，冷却至室温，结晶，过滤，滤饼再用50%的冰乙醇水溶液洗涤，干燥，得白色固体，即达沙替尼一水化合物。

在本发明中，所述2-氯-6-甲基苯胺与吡啶的摩尔比为1.00:1.50-1.00:2.50，2-氯-6-甲基苯胺与（E）-3-乙氧基丙烯酰氯的摩尔比为1.00:1.20-1.00：2.00。