[发明专利]一种达沙替尼的新的工业合成方法

权利要求书

1.一种达沙替尼的新的工业合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1) 反应瓶中加入四氢呋喃、吡啶和2-氯-6-甲基苯胺，搅拌下，冷却至0-5℃，滴加（E）-3-乙氧基丙烯酰氯，滴加完毕后，恢复至室温反应2--4小时，反应结束后，降温至0℃，用,1mol/l盐酸调节PH=3-5，反应液分层，有机层浓缩至干，残余物加入甲苯冷冻结晶；过滤，滤饼用冰甲苯洗涤，干燥，得化合物Ⅱ；

（2）反应瓶中加入溴酸钠和水，搅拌下，加入2mol/l硫酸，调节PH=1，加入溶有化合物Ⅱ的乙腈溶液，冷却至10℃，慢慢滴加1mol/l的亚硫酸氢钠水溶液，滴加完毕，恢复至室温反应3--5小时；反应结束后，反应液用异丙醚萃取，有机层再依次用亚硫酸钠水溶液洗涤；最后浓缩至干，即得到化合物Ⅲ的粗品，可直接进行下步反应；反应瓶中加入化合物Ⅲ的粗品、水和1,4-二氧六环，搅拌下，加入硫脲，升温回流反应2--4小时，反应结束后，冷却至室温，加入氨水，调节PH=8-9，浓缩部分反应液，然后冷却结晶；过滤，滤饼再用冰水洗涤，干燥，得化合物Ⅳ；

（3）反应瓶中加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶、二异丙胺和二氯甲烷，搅拌下，加入1-（2-羟乙基）哌嗪，室温搅拌过夜，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液，浓缩至干，残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体，即化合物Ⅴ；

（4）反应瓶中加入化合物Ⅳ、化合物Ⅴ、碳酸钾、碘化亚铜和DMF，搅拌下，90℃反应过夜，冷却至室温，过滤，滤液倾入到水中，搅拌10--30分钟，过滤，滤饼加入到80%的乙醇水溶液中，加热60--70℃溶解后再加入水回流，冷却至室温，结晶，过滤，滤饼再用50%的冰乙醇水溶液洗涤，干燥，得白色固体，即达沙替尼一水化合物。

2.根据权利要求1所述的一种达沙替尼的新的工业合成方法，其特征在于，所述2-氯-6-甲基苯胺与吡啶的摩尔比为1.00:1.50-1.00:2.50，2-氯-6-甲基苯胺与（E）-3-乙氧基丙烯酰氯的摩尔比为1.00:1.20-1.00：2.00。

3.根据权利要求1所述的一种达沙替尼的新的工业合成方法，其特征在于，化合物Ⅱ与溴酸钠的摩尔比为1.00:1.10-1.00:1.50，化合物Ⅱ与亚硫酸氢钠的摩尔比为1.00:1.50-1.00:2.50；化合物Ⅱ与硫脲的摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.50。

4.根据权利要求1所述的一种达沙替尼的新的工业合成方法，其特征在于，4,6-二氯-2-甲基嘧啶与1-（2-羟乙基）哌嗪的摩尔比为1.00:2.00-1.00:5.00，4,6-二氯-2-甲基嘧啶与二异丙胺的摩尔比为1.00::1.00-1.00：1.50。

5.根据权利要求1所述的一种达沙替尼的新的工业合成方法，其特征在于，化合物Ⅳ与化合物Ⅴ的摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.20，化合物Ⅳ与无水碳酸钾的摩尔比为1.00：1.00-1.00:2.00. 化合物Ⅳ与碘化亚铜的摩尔比为1.00:0.10-1.00:0.30。