[发明专利]一种(S)-雌马酚的制备方法

摘要

一种(S)-雌马酚的制备方法，它涉及一种(S)-雌马酚的制备方法，本发明要解决现有制备(S)-雌马酚的方法操作复杂的问题。本发明的制备方法为：以大豆苷元为主料，通过羟基保护，催化氢化，脱水，手性催化还原四步制备(S)-雌马酚。本发明所选原料价廉易得，收率为60％～70％、成本低，操作简单，适于工业放大生产。本发明应用于医药化合物合成领域。

主权项

一种(S)‑雌马酚的制备方法，其特征在于(S)‑雌马酚的制备方法是按照以下步骤进行的：1)化合物A的制备一、向反应瓶中加入大豆苷元、乙酸酐和溶剂，以100～300r/min的速度搅拌均匀，再加入质量百分含量为98％的硫酸，然后加热至70℃～150℃回流3～6h，得反应液；二、向步骤一中的反应液加入0℃～4℃的蒸馏水，并以100～300r/min的速度搅拌均匀，得到固液混合物；三、将步骤二得到的固液混合物进行过滤，收集固相物，按固相物与溶剂质量体积比为1g∶1～5mL的比例混合进行重结晶，然后在5～10℃的温度下冷却10～30min，将过滤收集得到的固相物在50℃温度下干燥4～8h，即得化合物A；其中，步骤一中大豆苷元与乙酸酐的摩尔比为1∶2～4，步骤一中大豆苷元与溶剂的质量体积比为1g∶6～10mL，步骤一中质量百分含量为98％的硫酸与大豆苷元的体积质量比为1mL∶10～15g，步骤二中的蒸馏水与步骤一中大豆苷元的质量的比为1∶3～5；2)化合物B的制备一、将步骤1)得到的化合物A与质量百分含量为99.8％的甲醇按质量比为1∶6～10的比例加入到反应釜中，然后加入质量百分含量为10％的Pd/C，混合均匀后，得混合溶液；二、在真空度为0.09MPa的条件下，向反应釜内通入氮气置换空气8～10次，每次5～10min，再持续通入氢气，当反应釜压力为5～15atm时，加热至反应釜温度为20℃～30℃，反应8～15h，得到混合液；三、将步骤二反应后的混合液过滤除去Pd/C，收集滤液，在转速为45～90r/min，温度为30℃～50℃的条件下采用旋转蒸发法蒸出滤液中的甲醇，并收集固相物，采用无水乙醇对收集的固相物进行重结晶，然后在5℃～10℃温度下冷却10～30min，将过滤收集得到的固相物在50℃温度下干燥2～3h，得化合物B；其中，步骤一中化合物A与质量百分含量为10％的Pd/C的质量比为1∶1～10，步骤三中固相物与无水乙醇的质量体积比为1g∶5～10mL；3)化合物C的制备一、向反应瓶中加入步骤2)得到的化合物B和溶剂，以100～300r/min的速度搅拌均匀后，加入酸性溶液，然后加热至25℃～70℃反应6～10h，反应期间，利用TLC跟踪至反应结束，再降温至20℃～30℃，得反应液；二、将步骤一得到的反应液在转速为45～90r/min，温度为40℃～50℃的条件下采用旋转蒸发法蒸出反应液中的溶剂，待溶剂全部蒸干后，再向残余物中加入无水乙醇，继续在转速为45～90r/min，温度为40℃～50℃的条件下采用旋转蒸发法浓缩，得固体；三、将步骤二得到的固体用乙酸乙酯进行重结晶，然后在5℃～10℃温度下冷却10～30min，过滤收集固相物，将收集到的固相物在50℃温度下干燥2～4h，得化合物C；其中，步骤一中化合物B和溶剂的质量比为1∶10～15，步骤一中化合物B与酸性溶液的质量比为1∶0.5～1.5，步骤二中无水乙醇与残余物的质量比为5～10∶ 1；步骤三中固体与乙酸乙酯的质量比为1∶8～15；4)化合物D的合成一、向反应釜中加入步骤3)得到的化合物C、溶剂，混合均匀后，得混合液；二、向步骤一得到的混合液中加入手性催化剂，然后在真空度为0.09MPa的条件下，向反应釜内通入氮气置换空气5～10次，每次5～10min后，再持续通入氢气，当反应釜压力为20～80atm时，加热至反应釜温度为30℃～60℃，反应30～80h；三、步骤二反应结束后，过滤，收集滤液，将滤液在转速为45～90r/min，温度为30℃～50℃的条件下采用旋转蒸发法浓缩，将滤液中的溶剂全部蒸出，得粗产物；四、然后将步骤三得到的粗产物进行柱层析，即得(S)‑雌马酚；其中，步骤一中的化合物C与甲醇的质量比为1∶6～10，甲醇与溶剂的体积比为10～5∶1，步骤二中手性催化剂与混合液的质量比为1∶1000～1200，步骤四中的柱层析使用的溶剂为二氯甲烷与石油醚按体积比为4∶1的比例混合而成。