[发明专利]一种合成孟鲁司特钠所需中间体的合成方法

摘要

本发明提供了一种合成孟鲁司特钠所需的重要中间体(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基苯甲酸酯的合成方法。该方法原料简单易得，适合大规模生产。产品是合成抗哮喘药物孟鲁司特钠的重要中间体。

主权项

1.一种抗哮喘药物孟鲁司特钠中间体(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基苯甲酸酯的合成方法，所述的中间体具有如下的结构式：其中R＝Me或Et，其特征是通过如下步骤获得：(a)将间氯苯胺和巴豆醛在酸存在的两相溶剂体系中回流1～4小时，然后加入氯化锌回流络合产物0.1～1小时进行纯化，再以氨水将产物游离出从而得到较纯的化合物(4)7-氯喹哪啶；所述的间氯苯胺、巴豆醛、酸和ZnCl₂的摩尔比为1∶1∶6～12；1.1；所述的两相溶剂中溶剂是甲醇、苯、甲苯、氯仿或者它们的混合溶剂，所述的酸是盐酸；(b)在有机溶剂中，回流温度和催化剂酸存在下，间甲基苯甲酸和醇反应5-20小时酯化得到化合物间甲基苯甲酸甲酯或乙酯；所述的间甲基苯甲酸、醇和催化剂的摩尔比为1∶1∶0.1；所述的醇为甲醇或乙醇；所述的有机溶剂是甲苯或苯；(c)间甲基苯甲酸甲酯或乙酯和N-溴代丁二酰亚胺NBS在四氯化碳中，光照条件下回流反应10～24小时产生间氯代苯甲酸甲酯或乙酯7；所述的间甲基苯甲酸甲酯或乙酯和NBS的摩尔比为1∶1；(d)在溶剂中、回流温度下和乙腈和冰醋酸存在下，六亚甲基四胺和间氯代苯甲酸甲酯或乙酯氧化反应1～5小时，得到间甲醛甲酸甲酯或乙酯化合物8：；所述的溶剂是甲醇、乙醇、水、乙腈或者它们的混合溶剂；(e)在有机溶剂中，回流温度和碱存在下，间氯代苯甲酸甲酯或乙酯通过Kornblum氧化0.5～4小时得到间甲醛甲酸甲酯或乙酯：所述的间甲醛甲酸甲酯或乙酯和碱的摩尔比为1∶2；所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠的无机碱或者为哌啶、三乙胺的有机碱；所述的有机溶剂是二甲基亚砜；(f)在有机溶剂中，7-氯喹哪啶和间甲醛甲酸甲酯或乙酯化合物在催化剂的作用下，加热反应18小时得到(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基苯甲酸酯；所述的7-氯喹哪啶、间甲醛甲酸甲酯或乙酯和催化剂的摩尔比为1∶1∶0.05～0.6；所述的有机溶剂是苯、甲苯、二甲苯或均三甲苯；所述的催化剂是乙酸酐、哌啶、乙酸钠、甲醇钠或4-N，N-二甲氨基吡啶。