[发明专利]一种合成孟鲁司特钠所需中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间件的合成，具体地说涉及一种抗哮喘药物孟鲁司特钠的中间体(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基苯甲酸酯的合成方法。

背景技术

孟鲁司特钠(montelukast sodium)，化学名为[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙基乙酸钠，是由默克公司开发生产的一种药物，商品名“顺耳宁Singulair”，于1998年在欧美上市，2002年在中国上市。该化合物是一种高选择性半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，可有效治疗哮喘，无明显副作用。

有关孟鲁司特钠的合成多有报道(US4851409，EP480717，US5565473，WO 2006/021974A1，WO2008035086，WO9518107等)。其中(E)3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基苯甲酸酯作为合成孟鲁司特钠的一个中间体，其合成方法报道较少。目前专利(WO2008035379)上主要从7-氯喹哪啶和间甲醛甲酸甲酯或乙酯在乙酸酐条件下回流缩合得到。其中间甲醛甲酸甲酯或乙酯由间甲基苯甲酸甲酯或乙酯溴化然后氧化得到。存在的主要问题是缩合需用乙酸酐，价格较高，而且溴化物氧化成醛需用乙酸，对生产设备要求高。

我们从间氯苯胺出发，与巴豆醛在酸存在大规模制备7-氯喹哪啶，其中我们使用氯化锌纯化，能得到纯度较高的产品。间甲基苯甲酸甲酯或乙酯通过光照加热条件下溴化，通过Kornblum氧化得到间甲醛甲酸甲酯或乙酯，对设备腐蚀性小。7-氯喹哪啶和间甲醛甲酸甲酯或乙酯可在其他哌啶、乙酸钠、甲醇钠或4-N，N-二甲氨基吡啶条件下缩合，这些碱价廉易得，节约了生产成本。这是一条完整的合成中间体(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基苯甲酸酯的方法。

本分明方法原料简单易得，适合大规模生产。

发明内容

在众多合成孟鲁司特钠的方法中，其中要用到一个重要的中间体。本发明是一种合成如下化合物的方法，是合成抗哮喘药物孟鲁司特钠所需的中间体。

化合物1

本发明采用间氯苯胺和巴豆醛合成初始原料之一的7-氯喹哪啶，然后以间甲基苯甲酸为原料，经酯化，溴化，氧化，得到了间醛基苯甲酸酯，接着和7-氯喹哪啶缩合得到目标化合物。整个过程所用原料都是廉价易得的，并且反应过程简单，条件温和，比较适合放大规模生产。

本发明采用如下合成步骤如下：

(a)将间氯苯胺和巴豆醛在酸作用下合成化合物(4)7-氯喹哪啶，在纯化中，需要用到氯化锌，能得到高纯度的产品。反应如下：

将间氯苯胺和巴豆醛在酸存在的两相溶剂体系中回流1～4小时，然后加入氯化锌回流络合产物0.1～1小时进行纯化。产物可以再以氨水将产物游离出从而得到较纯的化合物(4)7-氯喹哪啶；所述的间氯苯胺、巴豆醛、酸和ZnCl₂的摩尔比为1∶1∶6～12；1.1；所述的两相溶剂中溶剂是甲醇、苯、甲苯、氯仿或者它们的混合溶剂，所述的酸是盐酸。

建议采用盐酸的摩尔浓度是2～12摩尔每升；盐酸和溶剂的体积比是1∶0～4。反应后用到氯化锌进行处理纯化。

(b)以间甲基苯甲酸及乙醇为原料，加入催化量的酸(acid)，回流分水，酯化得到化合物(6)间甲基苯甲酸乙酯，反应如下：

反应结束后能够回收套用催化所用的酸。

在有机溶剂中，回流温度和催化剂酸存在下，间甲基苯甲酸和醇反应5-20小时酯化得到化合物间甲基苯甲酸甲酯或乙酯；所述的间甲基苯甲酸、醇和催化剂的摩尔比为1∶1∶0.1；所述的醇为甲醇或乙醇；所述的有机溶剂是甲苯或苯。

推荐催化剂酸是浓硫酸或对甲苯磺酸。

(c)化合物(6)和NBS在四氯化碳中，光照(hv)加热条件下产生化合物(7)，反应如下：

间甲基苯甲酸甲酯或乙酯和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在四氯化碳中，光照条件下回流反应10～24小时产生间氯代苯甲酸甲酯或乙酯7；所述的间甲基苯甲酸甲酯或乙酯和NBS的摩尔比为1∶1。

(d)在回流温度和乙腈和冰醋酸存在下，六亚甲基四胺(乌洛托品，(CH₂)₆N₄)和化合物(7)间氯代苯甲酸甲酯或乙酯氧化反应1～5小时得到醛化合物(8)，所述的溶剂是甲醇、乙醇、水、乙腈或者它们的混合溶剂；反应如下：