[发明专利]一种合成孟鲁司特钠所需中间体的合成方法

权利要求书

1.一种抗哮喘药物孟鲁司特钠中间体(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基苯甲酸酯的合成方法，所述的中间体具有如下的结构式：

其中R＝Me或Et，其特征是通过如下步骤获得：

(a)将间氯苯胺和巴豆醛在酸存在的两相溶剂体系中回流1～4小时，然后加入氯化锌回流络合产物0.1～1小时进行纯化，再以氨水将产物游离出从而得到较纯的化合物(4)7-氯喹哪啶；所述的间氯苯胺、巴豆醛、酸和ZnCl₂的摩尔比为1∶1∶6～12；1.1；所述的两相溶剂中溶剂是甲醇、苯、甲苯、氯仿或者它们的混合溶剂，所述的酸是盐酸；

(b)在有机溶剂中，回流温度和催化剂酸存在下，间甲基苯甲酸和醇反应5-20小时酯化得到化合物间甲基苯甲酸甲酯或乙酯；所述的间甲基苯甲酸、醇和催化剂的摩尔比为1∶1∶0.1；所述的醇为甲醇或乙醇；所述的有机溶剂是甲苯或苯；

(c)间甲基苯甲酸甲酯或乙酯和N-溴代丁二酰亚胺NBS在四氯化碳中，光照条件下回流反应10～24小时产生间氯代苯甲酸甲酯或乙酯7；所述的间甲基苯甲酸甲酯或乙酯和NBS的摩尔比为1∶1；

(d)在溶剂中、回流温度下和乙腈和冰醋酸存在下，六亚甲基四胺和间氯代苯甲酸甲酯或乙酯氧化反应1～5小时，得到间甲醛甲酸甲酯或乙酯化合物8：；所述的溶剂是甲醇、乙醇、水、乙腈或者它们的混合溶剂；

(e)在有机溶剂中，回流温度和碱存在下，间氯代苯甲酸甲酯或乙酯通过Kornblum氧化0.5～4小时得到间甲醛甲酸甲酯或乙酯：所述的间甲醛甲酸甲酯或乙酯和碱的摩尔比为1∶2；所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠的无机碱或者为哌啶、三乙胺的有机碱；所述的有机溶剂是二甲基亚砜；

(f)在有机溶剂中，7-氯喹哪啶和间甲醛甲酸甲酯或乙酯化合物在催化剂的作用下，加热反应18小时得到(E)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基苯甲酸酯；所述的7-氯喹哪啶、间甲醛甲酸甲酯或乙酯和催化剂的摩尔比为1∶1∶0.05～0.6；

所述的有机溶剂是苯、甲苯、二甲苯或均三甲苯；所述的催化剂是乙酸酐、哌啶、乙酸钠、甲醇钠或4-N，N-二甲氨基吡啶。

2.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(a)中盐酸的摩尔浓度是2～12摩尔每升。

3.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(a)中，盐酸和溶剂的体积比是1∶0～4。

4.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(a)中，后处理需用到氯化锌进行处理纯化。

5.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(b)中催化剂酸是浓硫酸或对甲苯磺酸。

6.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(e)中，反应的碱是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钠、三乙胺或哌啶。

7.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(e)中，间氯代苯甲酸甲酯或乙酯7的投料浓度是0.1～1摩尔每升。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的a)～f)步骤的产物经过有机溶剂萃取分离、洗涤、干燥或重结晶纯化。