[发明专利]天然产物Hirtellanine B及其衍生物的制备方法与在制备治疗肿瘤药物中的应用

摘要

本发明提供了天然产物Hirtellanine B的制备方法，以2，4，6-三羟基苯乙酮为原料，通过制备化合物a、b、c、d、e、f、g等步骤，制得天然产物Hirtellanine B。本发明人对Hirtellanine B及其14个Hirtellanine B衍生物进行了生物活性筛选，结果显示天然产物Hirtellanine B能够抑制Jurkat细胞，Raji细胞以及K562细胞增殖。它们对肿瘤细胞均具有一定的抑制活性。本发明方法原料易得，反应收率高，操作合理，宜于工业化生产。本发明Hirtellanine B及其衍生物可用于制备治疗肿瘤药物，有较大的临床应用价值。本发明天然产物Hirtellanine B的制备方法反应式如下：。

主权项

1.一种天然产物Hirtellanine B的制备方法，其特征在于，该方法反应式如下：包括下列步骤：(1)制备化合物a 5，7-二羟基色酮；2，4，6-三羟基苯乙酮在三氟化硼乙醚和甲磺酰氯存在下与N，N`-二甲基甲酰胺进行Vilsmeyer-Haack甲酰化反应；所述2，4，6-三羟基苯乙酮与三氟化硼乙醚和甲磺酰氯摩尔比为1.0∶2.0～5.0∶1.5～4.5，反应溶剂为DMF，温度为0～50℃，时间为0.5～2.0小时；随后反应物发生闭环反应，得到化合物a；所述溶剂为DMF，反应时间为1～6小时，反应温度为0～100℃；(1)制备化合物b 7-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基)-5-羟基色酮；化合物a溶解于丙酮中，在碳酸钾和碘化钾存在下，碘化亚铜催化，与3-氯-3-甲基-1-丁炔进行选择性单醚化反应，得到化合物b7；相对于化合物a；所述碳酸钾用量为2.0～5.0当量，碘化钾用量为2.0-4.5当量，催化剂用量为0.02～0.1当量优选为0.05当量，3-氯-3-甲基-1-丁炔用量为1.0～1.5当量，优选1.05当量；温度为40～70℃，反应时间为1.0～5.0小时；(2)制备化合物c 5-羟基-8，8-二甲基-8H-吡喃(3，2-g)色酮；化合物b在强碱条件和高沸点溶剂中，进行选择性的热环合反应，得到化合物c；所述强碱为NaH、Na、NaOH或KOH，溶剂为甲苯、二甲苯、硝基苯或N，N`-二甲基甲酰胺，温度为100～160℃，强碱用量为1.0～10.0当量，优选为4.0～6.0当量，反应时间为8.0～24.0小时；(3)制备化合物d 5-甲氧基-8，8-二甲基-8H-吡喃(3，2-g)色酮；化合物c在碳酸钾存在下与甲基化试剂进行酚甲基化反应，得到化合物d；所述甲基化试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷；化合物c与甲基化试剂的摩尔比为1∶1.0～3.0，反应时间为2.0～8.0小时，反应溶剂为丙酮，反应在回流下进行；(4)制备化合物e 3-碘-5-甲氧基-8，8-二甲基-8H-吡喃(3，2-g)色酮；化合物d在醇溶剂中，用哌啶开环，然后在吡啶存在下与碘进行碘化、闭环反应，得到化合物e；相对化合物d，所述哌啶加入量为5.0～20.0当量，吡啶加入量为1.0～5.0当量，优选为2.0当量，碘为1.0～10.0当量；开环反应所用溶剂为甲醇或乙醇，在回流条件下进行，反应时间为1.0～3.0小时；所述碘化、闭环所用溶剂为二氯甲烷，在室温下进行，反应时间为10.0～20.0小时；(5)制备化合物f 2-咪唑-5-甲氧基-8，8-二甲基-8H-吡喃[3，2-g]色酮；化合物e与咪唑在碱性碳酸钾条件下，进行Michael加成并失去一分子HI，得到化合物f；相对于化合物e，所述咪唑的加入量为1.0～3.0当量，碳酸钾的加入量为5.0～15.0当量，溶剂为N，N`-二甲基甲酰胺，反应温度为80℃，反应时间为2小时；(6)制备化合物g 5-甲氧基-8，8-二甲基-8H-吡喃[3，2-g]-4-羟基-香豆素；化合物f在酸性条件下PH＝1～2水解得到化合物g，所述溶剂为冰醋酸，用量为5.0～10.0ml，反应温度为95℃，反应时间为20.0～40.0小时；(7)制备化合物Hirtellanine B；化合物g和邻苯二酚溶于丙酮中，加入醋酸钠水溶液，铁氰化钾作氧化剂，室温下进行氧化偶联反应，生成化合物Hirtellanine B，该步骤为方法A；相对于化合物g的量，所述邻苯二酚的量为1.5～3.0当量，醋酸钠的量为10.0～20.0当量，铁氰化钾的量为5.0～10.0当量，反应时间为2～3小时。