[发明专利]一种奥美沙坦酯的制备方法

摘要

本发明公开了一种制备奥美沙坦酯的方法，通过合成重要中间体4-【2-（2-三苯甲基四唑-5-基）苯基】苄基溴（化合物Ⅲ）来制备化合物制备奥美沙坦酯的方法。本发明收率高、分离纯化容易、操作简单、适合工业化生产。

主权项

1.一种制备奥美沙坦酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）氮气保护下，反应瓶中加入镁粉和少量的碘，加热，至碘蒸气充满反应瓶，然后加入少量的对氯苯基乙二醇缩甲醛即化合物3和四氢呋喃，然后搅拌至回流，然后再加入碘、对氯苯基乙二醇缩甲醛（化合物3）、四氢呋喃和甲苯，回流反应3--5小时，反应液冷却至室温，氮气保护下，静置，制的格式试剂待用；氮气保护下，反应瓶中加入2-氯苯腈、无水氯化锰、四氢呋喃和甲苯的混合溶剂，搅拌下，冷却至-5℃，滴加制备的格式试剂，滴加完毕，回复至室温反应6--10小时，反应结束后，冷却至5℃，慢慢滴加氯化铵水溶液，室温搅拌10--30分钟，过滤，滤液分层，水层再用甲苯萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗，有机层浓缩至干，得到化合物4的粗品，（2）反应瓶中加入化合物4、三丁基氯化锡、叠氮钠、甲苯和DMF，搅拌下，升温回流反应40--50小时，反应结束后，冷却至室温，加入氢氧化钠水溶液和三苯基氯甲烷，室温搅拌反应3--5小时，反应结束后，加入石油醚，0℃搅拌1小时，过滤，滤饼依次用水和石油醚/甲苯混合溶剂洗涤，干燥，得到化合物5粗品；（3）反应瓶中加入化合物5粗品和四氢呋喃，搅拌下，加入6N盐酸，室温搅拌3小时，浓缩除去溶剂，得到化合物6粗品，反应瓶中加入化合物6的粗品和工业酒精，搅拌下，滴加焦亚硫酸钠的水溶液，搅拌30分钟，过滤，滤饼再用少量工业酒精洗涤，滤饼然后加入到反应瓶中，加入6N盐酸搅拌20--40分钟，加入水和甲苯萃取，水层再用甲苯萃取，合并有机层，再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到化合物6的纯品；（4）反应瓶中加入甲醇和化合物6，搅拌下，冷却至5℃，分批加入硼氢化钠，加料完毕，室温搅拌反应1--2小时，降温至0℃，加入水，继续搅拌10--20分钟，浓缩除去溶剂，残余物加入乙酸乙酯和水搅拌分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层， 再用饱和食盐水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到化合物7；（5）反应瓶中加入化合物7和二氯甲烷，冷却至10℃，搅拌下，滴加三溴化磷，滴加完毕，室温反应1--2小时，反应液倾入到冰水中，搅拌20--40分钟，分层，水层再用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到化合物（Ⅲ）粗品，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到纯品化合物（Ⅲ）；（6）反应瓶中加入化合物Ⅱ、化合物（Ⅲ）、氢氧化钠和DMF，100℃搅拌反应5小时，反应结束后，降至室温，加入氢氧化锂水溶液，室温搅拌5小时，反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，有机层再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到白色固体，即化合物（Ⅴ）；（7）反应瓶中加入化合物（Ⅴ）、无水碳酸钾、4-氯甲基-5-甲基-1.3-二氧杂环戊烯-2-酮（化合物Ⅵ）和乙腈回流反应2小时，反应结束后，过滤，滤液浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯和水搅拌15分钟，分层，有机层再用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到化合物（Ⅶ）的粗品，用甲苯和石油醚重结晶，得到纯品化合物（Ⅶ）；（8）反应瓶中加入化合物（Ⅶ）和醋酸水溶液，50℃反应2--3小时，反应结束后，浓缩除去溶剂，残余物中加入氨水，调节PH=7，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用乙醇重结晶，得到化合物Ⅰ的纯品。