[发明专利]一种奥美沙坦酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种制备奥美沙坦酯的方法。

 

背景技术

奥美沙坦酯（Olmesartan Medoxomil）(化合物Ⅰ)是一种前体药物，口服后通过胃肠道吸收，水解为有生物活性的产物---奥美沙坦而发挥作用，药物的耐受性好，可长期服用。奥美沙坦是一种强效和特异性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，它选择性作用于AT₁受体，阻止血管紧张素Ⅱ与AT₁受体结合，使血管平滑肌松弛，从而使血压降低。奥美沙坦酯由日本Sankyo公司和美国的Forest Laboratories公司开发，于2002年5月在美国上市，同年10月在德国上市。

Ⅰ

关于奥美沙坦酯的合成研究的比较多，大都是由咪唑部分与联苯连接而成。主要可以分为两类：

第一类方法：Babu, Karrothu Sriharietal,Synthetic Communications,

2009,39(2),291-298

      Ⅱ                   Ⅲ                          Ⅳ

                                  Ⅰ

该类方法咪唑部分，即化合物Ⅱ先与化合物Ⅲ反应，然后产物水解成锂盐，再与4-氯甲基-5-甲基-1.3-二氧杂环戊烯-2-酮酯化，然后再脱除三苯甲基，得到奥美沙坦酯。该类方法是目前研究和使用的比较多的方法。

第二类方法：Hiroaki Yanagisawa etal,US5616599

           Ⅱ                     

该类方法，咪唑部分，即化合物Ⅱ先与4-氯甲基-5-甲基-1.3-二氧杂环戊烯-2-酮反应，然后再与化合物Ⅲ反应，接着脱除三苯甲基，得到奥美沙坦酯。

上述两类方法，都用到的重要的中间体化合物Ⅲ的合成，文献报道都是采用以下方法获得：

                   Ⅲ

化合物Ⅲ的合成都是采用甲基溴代，无论是用N-溴代丁二酰亚胺或者二溴海因做溴代试剂，都会得到副产物二溴产物，（化合物2），化合物Ⅲ的纯化需要多次重结晶才可以获得含量>97%,因此收率很低。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高、原料便宜易得、更有利于工业化生产的奥美沙坦酯的制备方法。

一种制备奥美沙坦酯的方法，包括以下步骤：

（1）氮气保护下，反应瓶中加入镁粉和少量的碘，加热，至碘蒸气充满反应瓶，然后加入少量的对氯苯基乙二醇缩甲醛即化合物3和四氢呋喃，然后搅拌至回流，然后再加入碘、对氯苯基乙二醇缩甲醛（化合物3）、四氢呋喃和甲苯，回流反应3--5小时，反应液冷却至室温，氮气保护下，静置，制的格式试剂待用；氮气保护下，反应瓶中加入2-氯苯腈、无水氯化锰、四氢呋喃和甲苯的混合溶剂，搅拌下，冷却至-5℃，滴加制备的格式试剂，滴加完毕，回复至室温反应6--10小时，反应结束后，冷却至5℃，慢慢滴加氯化铵水溶液，室温搅拌10--30分钟，过滤，滤液分层，水层再用甲苯萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗，有机层浓缩至干，得到化合物4的粗品，

（2）反应瓶中加入化合物4、三丁基氯化锡、叠氮钠、甲苯和DMF，搅拌下，升温回流反应40--50小时，反应结束后，冷却至室温，加入氢氧化钠水溶液和三苯基氯甲烷，室温搅拌反应3--5小时，反应结束后，加入石油醚，0℃搅拌1小时，过滤，滤饼依次用水和石油醚/甲苯混合溶剂洗涤，干燥，得到化合物5粗品；

（3）反应瓶中加入化合物5粗品和四氢呋喃，搅拌下，加入6N盐酸，室温搅拌3小时，浓缩除去溶剂，得到化合物6粗品，反应瓶中加入化合物6的粗品和工业酒精，搅拌下，滴加焦亚硫酸钠的水溶液，搅拌30分钟，过滤，滤饼再用少量工业酒精洗涤，滤饼然后加入到反应瓶中，加入6N盐酸搅拌20--40分钟，加入水和甲苯萃取，水层再用甲苯萃取，合并有机层，再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到化合物6的纯品；