[发明专利]一种新药创制方法

摘要

一种新药创制方法，是以传统中医单方或复方中各药味里面的化学成分为模板，采用遗传算法和逆合成分析理论，通过分子杂交、分子切割和重组，来模拟中药在炮制过程中的化学变化以及在体内发生的物理、化学或生物转化。通过分子杂交、切割和重组，一个方剂即可获得数万到数十万个化合物，合并所有方剂中的化合物，可得到具有类聚性、导向性、多样性和新颖性的海量化合物数据库。选择和中医方剂疗效相应的靶标，对上述数据库中的化合物进行筛选，快速获得药用先导化合物。最后结合体外、体内活性评价来发现新药。同现有的新药创制方法相比，本发明方法具有新药筛选药源充足、发现周期短、命中率高、操作简单和经济有效等优点。

主权项

一种新药创制方法，其特征在于，包括以下七步：（1）构建中医单方或复方化合物数据库：中医单方或复方的选择可以是历代经方、古方、偏方、秘方、验方、效方或民间方，方剂里各药味的化学成分是通过已有的各类期刊文献和各种网络资源来获得，化学成分2D或3D结构式的绘制是利用已有的各种免费或商用软件来绘制，使用数据库软件将这些化合物的2D或3D结构式导入到数据库中构建中医单方或复方化合物数据库；（2）构建中医单方或复方分子杂交数据库：利用中医单方或复方化合物数据库中的化合物分子为模板，利用遗传算法中的“交叉重组”思想，使用各种免费或商用软件，通过对中医单方或复方化合物数据库中的化合物分子杂交，产生大量的新化合物分子，用以模拟中医方剂在炮制过程中可能产生的新化合物，然后将分子杂交操作产生的新化合物和中医单方或复方化合物数据库中的化合物合并，来构建中医单方或复方分子杂交数据库；（3）构建中医单方或复方分子切割和重组数据库：使用各种免费或商用软件，按照逆合成分析方法和理论，以中医单方或复方分子杂交数据库里面的所有化合物为模板，将分子杂交数据库里面的所有化合物分别切割成许许多多的合成子，再将这些合成子按照有机合成方法和原理重新进行相互组装，即可获得数量庞大的新化合物，用以模拟中药在体内发生物理、化学或生物转化而产生的新化合物，将这些化合物和中医单方或复方分子杂交数据库中的化合物合并，删除掉重复的化合物，构建中医单方或复方分子切割和重组数据库，该数据库里面的化合物群具有类聚性、多样性、新颖性和导向性等特点；（4）构建海量化合物数据库：重复上述（1）、（2）、（3）三步，按照一个方剂组成一个化合物数据库，然后将每一个化合物数据库里面的化合物分别导出为SDF格式文件，或SMI格式文件，或MDB格式文件等任何可被数据库软件读写的格式文件，全部写入到一个数据库中，构建海量化合物数据库，为了方便检索和查找，该数据库按照年代时间顺序分为战国、秦汉、三晋、南北、隋唐、五代、宋朝、辽金、元朝、明朝、清朝、民国和当代共十三个大类，每一个大类中又按照方剂的来源分成小类，每一个小类中又按照方剂名称的笔画顺序或拼音顺序或方剂编码顺序排列；（5）计算机虚拟筛选：使用各种免费或商用软件，对（1）、（2）、（3）、（4）中构建的化合物数据库依次进行ADMET筛选、类药5规则筛选、分子对接（Dock）筛选，分子对接靶标依据该方剂或中药在临床中治疗疾病的类型并结合疾病的中西医病理来选择，确保有的放矢；（6）体外活性筛选：计算机虚拟筛选获得的先导化合物，如果商业可以获得，采用购买方式获得，如果商业不可获得，采用人工合成或半合成方式获得，体外筛选靶标是结合虚拟筛选的靶标以及该方剂或中药在临床中治疗疾病的类型和病理有目标地进行选择，筛选靶标可以是细胞、酶、蛋白质或核酸等生物大分子；（7）体内活性评价：体外筛选获得的高活性化合物将经历毒性和体内活性评价，体内活性评价以市售的药物作为阳性对照，获得毒性低、活性高的候选药物作为新药进入新药临床前研究。