[发明专利]一种新药创制方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及利用传统中药单方或复方中各药味里面的化学成分，采用遗传算法中的分子杂交技术和逆合成理论中的分子切割和重组技术，构建海量化合物数据库，然后结合计算机虚拟筛选来发现新药的方法。 

背景技术

传统的新药发现研究，主要采用天然药物随机筛选，属于偶然发现阶段。20世纪90年代初，为了克服偶然发现所带来的新药创制周期长、效率低、费用高等缺点，高通量筛选和组合化学技术得到了迅速的发展。然而，经过多年的努力，高通量筛选和组合化学技术仍然没有解决新药发现的瓶颈。人们一直梦想着通过设计来发现药物，于是90年代末产生了计算机辅助药物设计技术，其中基于受体和配体相互作用的计算机虚拟筛选方法在药物设计中取得了巨大的成功，已经成为药物设计中最重要的方法之一。基于受体和配体相互作用的新药筛选方法的关键是构建小分子化合物数据库，虽然目前已有不少公司提供商用或非商用化合物数据库，但是这些化合物数据库存在明显缺陷，其一是数据库里面的化合物数量有限，结构过于“成熟”，结构变化余地小，导致投入产出比低；其二是化合物数据库没有导向性，按照理论计算，含有30个C、N、O和S原子组合成化合物的数量有10⁶⁰个，因此，漫无目标的筛选，即使筛选以百万计算(10⁶)，其筛选也只占很少部分，发现先导化合物的概率很低；其三是商用化合物数据库，尤其是组合化学提供的商用化合物数据库中的化合物分子量较大、亲脂性过强、多样性偏低，导致发现先导化合物的几率低，优化成药的难度大；其四是各个商业公司之间的化合物数据库里面的化合物结构类似，筛选靶标相同时，容易产生知识产权纠纷；其五是漫无目标的筛选，即使筛选到先导化合物，进入临床后被淘汰的几率也很高。

在世界传统药宝库中，中药历经了数千年的临床实践，是一块尚未发掘的最大最亮的瑰宝。传统中药活性成分的筛选，通常是采用植物化学的方法提取其中的有效部位化合物群或单体化合物，再经药理实验进行确定。由于中药及其复方中的化学成分极其复杂，往往从植物中提取得到的化合物并不是其中活性成分。复方中药里面的活性成分来源于四个方面：其一是方剂中各药用植物（药味）中的化合物；其二是中药在炮制中产生的化合物；其三是中药在体内各种因素作用下产生的化合物；其四是众多化合物的群集效应。实际上，从药用植物里分离提取的化学成分只是中药里化学成分的一个部分，并不能代表中药里的全部化学成分。因此，如何快速获知中药里面尽可能多的化学成分信息，作为基于中药的新药筛选药源，是中药现代化开发的一个亟待解决的关键问题。

发明内容

本发明的目的，就是要通过获知中药里面尽可能多的化学成分信息，构建全新的化合物数据库并克服现有的商用或非商用化合物数据库中存在的缺陷，来建立一种新型的新药创制方法。

本发明提供的一种新药创制方法采取以下七步技术方案来实现：

（1）构建中医单方或复方化合物数据库

选择中医单方或复方，通过已有的期刊文献和各种网络数据资源，尽可能多的获得该中医单方或复方中所有药味里面的化合物，利用已有的各种免费或商用软件绘制其结构式，然后使用数据库软件将这些化合物的2D或3D结构式导入到数据库中，即可构建中医单方或复方化合物数据库（1）。

（2）构建中医单方或复方分子杂交数据库

中药是通过中医方剂中各药味的组合、炮制而成，其中的化学成分基于各药味中的化学成分，但是又不等于各药味的化学成分简单的加和。因为各药味在炮制过程中，有些化学成分可能消失，有些化学成分可能相互之间发生化学反应而产生新的化合物。但是这些新化合物分子的产生都是基于方剂中各药味里面的化学成分之间的相互作用。因此，利用中医单方或复方化合物数据库（1）中的化合物分子为模板，使用遗传算法，对该方剂里面已知的化合物分子进行杂交操作，产生新的化合物，来代表炮制中产生的新的化合物。分子杂交操作是利用遗传算法中的“交叉重组”的思想，通过对一群已知化合物分子之间的化学键进行比较和互换来产生大量的新化合物分子，并计算每一个分子的类药性，氢供体和受体数目等特性，然后以2D或3D结构数据库形式保存起来。将分子杂交操作产生的新化合物和中医单方或复方化合物数据库（1）中的化合物合并，构建新的数据库（2），即中医单方或复方分子杂交数据库。数据库（2）中的化合物数量可达到几千甚至几万，理论上，数据库（2）涵盖了该中医方剂在炮制中可能产生的新化合物。上述使用的分子杂交操作可以借助计算机通过各种专业软件来实现。

（3）构建中医单方或复方分子切割和重组数据库