[发明专利]融合蛋白的小分子疏水性标记和引起的其降解无效
| 申请号： | 201180066936.9 | 申请日： | 2011-12-06 |
| 公开（公告）号： | CN103502275A | 公开（公告）日： | 2014-01-08 |
| 发明（设计）人： | C·M·克瑞武兹;H·S·泰;A·R·斯彻尼孔斯;T·尼克利萨;T·三德博格 | 申请（专利权）人： | 耶鲁大学 |
| 主分类号： | C07K17/02 | 分类号： | C07K17/02;A61K31/708;A61K31/7076;A61K31/66;A61P31/00 |
| 代理公司： | 北京纪凯知识产权代理有限公司 11245 | 代理人： | 赵蓉民;陆惠中 |
| 地址： | 美国康*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： | 本发明涉及用小分子在活体系统中调节任意感兴趣的蛋白质的能力。具体地，本发明涉及这样的发现：附着疏水部分到蛋白质的表面可模拟蛋白质的部分变性状态，从而使细胞质量控制机构引起其蛋白酶体降解。本发明的方面涉及双功能小分子，其结合一些蛋白质——包括，例如自标记标签，诸如细菌脱卤素酶(HaloTag蛋白质)并在其表面上呈现疏水基团。用疏水部分(例如，金刚烷基部分)疏水性标记HaloTag蛋白质得以实现，并且，标记引起细胞培养物中的胞质蛋白、异戊二烯化蛋白和跨膜融合蛋白降解。本发明还证明，通过降解在斑马鱼胚胎中表达的蛋白质和通过抑制小鼠中RasG12V-驱动的肿瘤发展，疏水性标记的体内有用性。因此，疏水性标记HaloTag融合蛋白提供对任何感兴趣的蛋白质的小分子控制，使其成为确认疾病模型中潜在的药物靶标的理想系统。 | ||
| 搜索关键词： | 融合 蛋白 分子 疏水 标记 引起 降解 | ||
【主权项】：
1.根据下式的化合物：![]()
其中，![]()
是ClogP至少约为1.5的疏水基团，或本文图14描述的疏水基团；和![]()
是连接基团，其具有反应部分，该反应部分与融合蛋白上的自标记多肽标签反应，以在所述![]()
基团和所述融合蛋白之间形成共价键，所述融合蛋白包含所述自标记标签和感兴趣的蛋白质，其中所述疏水基团促进共价连接于所述![]()
基团的所述融合蛋白中所述感兴趣的蛋白质的细胞内降解。
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