[发明专利]融合蛋白的小分子疏水性标记和引起的其降解

摘要

本发明涉及用小分子在活体系统中调节任意感兴趣的蛋白质的能力。具体地，本发明涉及这样的发现：附着疏水部分到蛋白质的表面可模拟蛋白质的部分变性状态，从而使细胞质量控制机构引起其蛋白酶体降解。本发明的方面涉及双功能小分子，其结合一些蛋白质——包括，例如自标记标签，诸如细菌脱卤素酶(HaloTag蛋白质)并在其表面上呈现疏水基团。用疏水部分(例如，金刚烷基部分)疏水性标记HaloTag蛋白质得以实现，并且，标记引起细胞培养物中的胞质蛋白、异戊二烯化蛋白和跨膜融合蛋白降解。本发明还证明，通过降解在斑马鱼胚胎中表达的蛋白质和通过抑制小鼠中RasG12V-驱动的肿瘤发展，疏水性标记的体内有用性。因此，疏水性标记HaloTag融合蛋白提供对任何感兴趣的蛋白质的小分子控制，使其成为确认疾病模型中潜在的药物靶标的理想系统。

主权项

1.根据下式的化合物：其中，是ClogP至少约为1.5的疏水基团，或本文图14描述的疏水基团；和是连接基团，其具有反应部分，该反应部分与融合蛋白上的自标记多肽标签反应，以在所述基团和所述融合蛋白之间形成共价键，所述融合蛋白包含所述自标记标签和感兴趣的蛋白质，其中所述疏水基团促进共价连接于所述基团的所述融合蛋白中所述感兴趣的蛋白质的细胞内降解。