[发明专利]生产伏立康唑的新方法

摘要

本发明提供了一种改进的(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(伏立康唑)制备方法，采用雷福尔马茨基偶联反应，制得4个对映体的混合物，然后在反应后剩余的锌粉存在下，体系中直接加入适量酸进行氢解脱氯；直接使用手性酸拆分，即可得到(2R，3S)构型的目标化合物的手性酸加成盐，碱性条件下游离，可以高产率制得高光学纯度的伏立康唑。本发明安全、方便、高效，不仅可以充分利用偶联反应剩余的锌粉，又可省略成盐酸盐分离对映体、碱化、钯-碳催化氢化脱氯这几个步骤，大大简化了生产工艺，提高了产物收率和生产安全性，同时极大地降低了成产成本。

主权项

一种制备伏立康唑的方法，其特征是包括以下步骤：a.活化金属；b.4‑氯‑6‑(1‑溴乙基)‑5‑氟嘧啶与1‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑(1H‑1，2，4‑三唑‑1‑基)乙酮进行雷福马茨基型偶联反应得到(2R，3S/2S，3R)‑3‑(4‑氯‑5‑氟嘧啶‑4‑基)‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑1‑(1H‑1，2，4‑三唑‑1‑基)‑2‑丁醇和少量(2R，3R/2S，3S)‑3‑(4‑氯‑5‑氟嘧啶‑4‑基)‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑1‑(1H‑1，2，4‑三唑‑1‑基)‑2‑丁醇；c.不经分离，步骤b得到的产物缓慢加入酸，在锌粉和酸作用下发生氢化脱氯反应，得到(2R，3S/2S，3R)‑3‑(5‑氟嘧啶‑4‑基)‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑1‑(1H‑1，2，4‑三唑‑1‑基)‑2‑丁醇和少量(2R，3R/2S，3S)‑3‑(5‑氟嘧啶‑4‑基)‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑1‑(1H‑1，2，4‑三唑‑1‑基)‑2‑丁醇混合物；d.使用光学活性的酸拆分分离得到(2R，3S)‑3‑(4‑氯‑5‑氟嘧啶‑4‑基)‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑1‑(1H‑1，2，4‑三唑‑1‑基)‑2‑丁醇的酸加成物；e.在有机溶剂中碱化(2R，3S)‑3‑(4‑氯‑5‑氟嘧啶‑4‑基)‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑1‑(1H‑1，2，4‑三唑‑1‑基)‑2‑丁醇的酸加成物得到伏立康唑。