[发明专利]生产伏立康唑的新方法

说明书

技术领域

发明涉及一种改进的可以工业化并低成本生产(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(伏立康唑)的新方法，得到光学纯度大于99.9％，杂质低于0.5％的伏立康唑。

背景技术

伏立康唑，即具有式(1)结构的(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，是一种三唑类抗真菌类药物，由辉瑞公司研制，于2002年在美国上市。上市的规格包括用于静脉注射的冻干粉针、口服的薄膜衣片剂和口服的混悬剂。伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用，用于治疗由念珠菌属、毛廯菌属、小袍子菌属或表皮廯菌属引起的人体局部真菌感染，由白色念珠菌引起的粘膜感染和由曲霉属引起的全身真菌感染的抗真菌药。

式1

伏立康唑具有两个手性碳，因此其制备涉及4个立体异构体(即两个非对映体的对的对映体)，通常通过如下方法制备：

1)偶联反应制备4个立体异构体的混合物；

2)分离具有(2R，3S)和(2S，3R)构型的对映体对；

3)使用光学活性酸(例如R-(-)-樟脑磺酸)分离(2R，3S)-立体异构体。

迄今为止，现有文献报道了两种制备伏立康唑的工艺路线，一种基于使用有机锂盐的偶联反应，另外一种基于雷福尔马茨基偶联反应。

例如，US5567817报道了合成(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的方法，在-70℃，二异丙基胺基锂存在下，4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶与1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮反应得到3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，经柱层析得到(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，接着经钯-碳在醋酸钠存在下氢化脱氯，柱层析纯化后在甲醇溶液中使用R-(-)-樟脑磺酸拆分后得到(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的R-(-)-樟脑磺酸盐，在二氯甲烷中与碱作用得到伏立康唑。工艺参见式2：

式2

该工艺的不足之处是在偶联反应中使用了危险的试剂二异丙基胺基锂(LDA)，低至零下七十度的反应温度非常难于大规模生产，柱层析分离对映体对不适合工业化大生产，氢化脱氯使用价格昂贵的钯碳催化剂，更令人失望的是反应的收率极低，从偶联反应至终产品的总收率只有6.39％。

WO2006065726公开了合成(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的方法。在正己烷和四氢呋喃中，二异丙基胺基锂存在下，4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶与1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮反应后，在雷尼镍和醋酸钠作用下氢化脱氯，在甲醇中使用R-(-)-樟脑磺酸拆分，经过碳酸钠碱化游离得到伏立康唑。工艺参见式3

式3

该工艺的不足之处是使用危险的试剂二异丙基胺基锂，偶联反应是在零下七十度中进行，并且长时间维持在该温度下反应，难于实现大规模生产；工艺中仍然使用柱层析分离对映体对，采用雷尼镍氢化脱氯带来安全问题，不适合大规模生产；同时，该工艺路线的反应收率很低，从偶联反应至终产品的总收率只有7.97％。

WO2007013096公开了合成(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的方法，结构式VII的化合物在雷尼镍和醋酸钠作用下氢化脱氯，在甲醇/丙酮混合溶液中使用R-(-)-樟脑磺酸拆分，经过氢氧化钠碱化游离得到伏立康唑。工艺参见式4：

式4