[发明专利]一种头孢洛林侧链酸的制备方法

摘要

本发明公开了一种如式(I)所示的头孢洛林侧链酸的制备方法：将如式(II)所示的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物与亚硝酸酯在浓盐酸催化下进行肟化反应，然后在有机碱存在下与乙基化试剂进行酯化反应，最后在无机碱水溶液中水解，制得头孢洛林侧链酸。本发明有益效果主要体现在：反应条件温和、操作简便、反应选择性好、收率高、生产周期短、“三废”量少、易于工业化，具有较大的实施价值和社会经济效益。

主权项

1.一种如式(I)所示的(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：(1)将如式(II)所示的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物、31％盐酸水溶液混合于有机溶剂中，于-30～60℃下滴加C₃～C₆的亚硝酸酯，保温反应1～15小时，加入有机碱和乙基化试剂，于0～100℃下反应1～24小时，抽滤，取滤饼A，真空干燥得到如式(III)所示的(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰胺衍生物；所述的如式(II)所示的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物、盐酸水溶液中的HCl、亚硝酸酯、有机碱与乙基化试剂的物质的量比为1.0∶0.1～1.0∶1.0～6.0∶1.0～10.0∶1.0～10.0；所述的有机溶剂为C₂～C₆的酯、C₁～C₆的卤代烷烃、C₂～C₆的醚或C₂～C₆含氮有机溶剂中的一种或两种以上的任意组合；所述的乙基化试剂为氯乙烷、溴乙烷、碘乙烷、硫酸二乙酯或碳酸二乙酯；所述的有机碱为三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、二乙基正丙胺、三正丁胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、吡啶、2-甲基吡啶、哌啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或N，N-二甲氨基-4-吡啶中的一种或两种以上的任意组合；(2)将步骤(1)得到的如式(III)所示的(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰胺衍生物与无机碱水溶液混合，20～120℃下反应1～24小时，用2～10％稀盐酸水溶液调pH至2～3，冷却至0～10℃，抽滤，取滤饼B，真空干燥得到如式(I)所示的(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸；所述的如式(III) 所示的(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰胺衍生物与无机碱的物质的量比为1∶2～20；所述的无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或两种以上的任意组合；式(II)、(III)中R¹，R²各自独立为C₁～C₆的烷基。