[发明专利]氟喹诺酮类抗菌药基于理化性质的药时曲线预测模型

摘要

本发明的目的是构建能够通过氟喹诺酮类化合物的理化性质达到快速预测此类药物人体I期药时曲线(AUC)，且预测能力较好的模型。主要采用逐步多元线性回归结合曲线拟合的方法进行构建。在最终得到的AUC模型中，显著的自变量包括了此类化合物的分子摩尔体积MV以及母核上7位取代基的碱性解离度pKa2及其二次方(pka2)2。本发明所建立的模型的预测能力达到80％以上，预测效果良好。通过对氟喹诺酮类新药AUC的早期预测，能够减少不具有药代动力学特性的药物进入临床试验而造成的时间和金钱的浪费，从而加速此类药物的研发。

主权项

一种氟喹诺酮类抗菌药基于理化性质的药时曲线预测模型的构建方法，其特征在于，采用逐步多元线性回归结合曲线拟合的方法构建，包括如下步骤：(1) 散点矩阵图分析；通过SPSS 软件中的Scatter plot 构建因变量AUC与8个自变量，其包括分子摩尔质量MW，分子摩尔体积MV，极性表面积FPSA，水溶性logS，脂水分配系数logP，pH7.0 下的脂水分布系数logD7.0，3 位羧基的酸性解离度pKa1 以及7位取代基的碱性解离度pKa2 的散点矩阵图；(2)FPSA 与AUC 的曲线拟合，通过SPSS 的Curve Estimation 对AUC与FPSA 进行11常用模型曲线拟合；(3)pKa2 与AUC 的曲线拟合，通过SPSS 的Curve Estimation 对AUC与pKa2 进行11常用模型曲线拟合；(4) 自变量相关性分析，通过SPSS 的Bivariate Correlation 对8个自变量进行Pearson相关性分析；(5)AUC 模型的构建，包括如下步骤：a) 逐步回归筛选自变量；在确定pKa2 与AUC 存在显著的二次方函数关系基础上，采用强迫进入法把pKa2 及(pKa2)2 纳入方程；采用逐步回归法Stepwise 筛选其余的7个自变量，包括MW，MV，FPSA，logS，logP，logD7.0 以及pKa1 ；b) 模型整体评价指标及自相关性分析；c) 回归系数检验；d) 模型外变量；e) 残差统计量；f) 模型假设验证；g) 模型的预测检验；应用所建模型对20种氟喹诺酮类化合物进行AUC预测，以MV，pKa2及(pKa2)2 为输入变量，将所得AUC预测值与实验值做相关性散点图；h) 模型验证；采用逐一剔除法验证模型预测能力，方法是每次用19种药物构成的样本建立AUC模型，然后用建立的模型预测余下的1种药物的AUC值。