[发明专利]氟喹诺酮类抗菌药基于理化性质的药时曲线预测模型

说明书

技术领域

本发明涉及人体药代动力学参数的预测方法，更具体地说，是构建通过喹诺酮类抗菌药理化性质达到快速预测人体内药时曲线(AUC)的模型。

背景技术

对氟喹诺酮类化合物进行结构修饰以获得活性更强、抗菌谱更广、毒性更小的新氟喹诺酮类一直是抗菌药物研究领域的重要课题之一，但受到该类药物高昂的开发费用和较长的开发周期所限制；并且很多在体外具有良好抗菌活性的氟喹诺酮类先导物，均因药动学参数不佳或者不良反应太大而被淘汰。AUC是表征此类药物在体内吸收程度的一个重要的指标，是进行人体I期临床试验所必须测定的一个药动学参数。获得良好的AUC对于此类药物的研发具有重要的意义。对于该指标的测定，背景技术主要是通过临床试验获得。对于这种传统的研究方法，一旦发现药物的AUC达不到类药性的要求，则很有可能导致该化合物前期的合成、动物试验以及在人体上的试验所付出的时间及金钱的浪费。研究证明，药物的分子结构与其体内的吸收、分布、排泄和代谢等药动学过程密切相关。因此，在新药设计和开发的早期对此类药物AUC的预测可望有效加速此类药物的研发。现有文献关于氟喹诺酮类抗菌药的AUC的预测方法见周鲁，夏昆华，喹诺酮类化合物的定量构动关系，华西药学杂志，2006，2(5)：433～435，以及Cheng D，Xu WR，Liu CX.Relationship of quantitative structure and pharcokineticsin fluroquinolone antibacterials，World Journal of Gastroenterology，2007，13(7)：2496～2503。周鲁等采用神经网络法对AUC的预测结果能较好地与试验数据相吻合，虽然其计算结果能够为喹诺酮类化合物新药的设计提供一定的理论依据，给出了喹诺酮类化合物具备较好AUC时应具备的理化性质参数的范围，包括疏水性参数logP在-3.5～0.5之间、分子体积在500～600之间、水合能在100～115kal·mol-1左右、偶极矩在5～10D之间、7-位取代基净电荷Q_R7在0.1～0.4e以及分子最高占据轨道能量E_HOMO但在-8.2～-0.97eV之间，但其计算复杂且不能解释影响构动关系的因素，即难以指导新药的分子结构的改造；Cheng D等采用遗传算法筛选变量、偏最小二乘法(PLS)建立的AUC多元线性回归模型能够从理论上位指导氟喹诺酮类新药的设计，即氟喹诺酮类母核7位上的取代基的体积越小，极化率越大以及表面积越大利于此类新药的研发。进一步，该模型能够从分子结构上指导该类化合物的设计与改造。模型预测值与实验值的相关性为0.736。但由于仅仅考虑了氟喹诺酮类化合物1位与7位取代基的性质对AUC的影响，在实际的案例预测中发现模型预测值与实验值的残差相关性相对较大，其中tusofuloxacin的AUC预测残差接近实验值的4倍。并且遗传算法及PLS等需要大量数学计算和相关程序，因此可能不便于实际中的应用推广。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种氟喹诺酮类抗菌药基于理化性质的药时曲线预测模型，解决现有技术中氟喹诺酮类抗菌药药时曲线预测不准确，预测方法繁琐的问题。

本发明的技术方案是：

一种氟喹诺酮类抗菌药基于理化性质的药时曲线预测模型，所述预测模型采用逐步多元线性回归结合曲线拟合的方法构建，包括如下步骤：

(1)散点矩阵图分析；通过SPSS软件中的Scatter plot构建因变量AUC与8个自变量分子摩尔质量MW，分子摩尔体积MV，极性表面积FPSA，水溶性logS，脂水分配系数logP，pH7.0下的脂水分布系数logD7.0，3位羧基的酸性解离度pKa₁以及7位取代基的碱性解离度pKa₂的散点矩阵图；

(2)FPSA与AUC的曲线拟合，通过SPSS的Curve Estimation对AUC与FPSA进行11常用模型曲线拟合；

(3)pKa₂与AUC的曲线拟合，通过SPSS的Curve Estimation对AUC与pKa₂进行11常用模型曲线拟合；

(4)自变量相关性分析，通过SPSS的Bivariate Correlation对8个自变量进行Pearson相关性分析；

(5)AUC模型的构建。

所述步骤(5)AUC模型的构建包括如下步骤：