[发明专利]一种抗菌药物的制备方法

摘要

本发明公开了一种制备抗菌药物替比培南酯的方法。本发明以(4R，5R，6S)-3-((二苯氧磷羰基)氧基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-羰基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄酯(6-MAP(I))为原料，在碱存在下与1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐(II)反应得到(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯(III)，(III)在催化氢化条件下脱去保护基得到(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸(IV)，(IV)在碱存在下与特戊酸氯甲酯和碘化钠或碘化钾反应得到替比培南酯(V)。本发明所选用的起始原料廉价易得，并简化了合成路线，提高了原料利用率和总产率。反应所得中间体用重结晶方法进行提纯，产率高，反应过程产生的三废少，成本低廉有利于工业生产。

主权项

一种抗菌药物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：第一步，在‑30～30℃反应温度下，(4R，5R，6S)‑3‑((二苯氧磷羰基)氧基)‑6‑((R)‑1‑羟乙基)‑4‑甲基‑7‑羰基‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑烯基‑2‑羧酸对硝基苄酯(6‑MAP)溶在极性有机溶剂中，在碱存在下与1‑(4，5‑二氢‑2‑噻唑啉基)‑3‑巯基吖丁叮盐酸盐反应，得到(4R，5S，6S)‑3‑((1‑(4，5‑二氢‑2‑噻唑啉基)‑3‑吖丁叮基)硫基)‑6‑((R)‑1‑羟乙基)‑4‑甲基‑7‑氧‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑烯基‑2‑羧酸对硝基苄基酯；第二步，在0～40℃反应温度下，将第一步反应所得产物(4R，5S，6S)‑3‑((1‑(4，5‑二氢‑2‑噻唑啉基)‑3‑吖丁叮基)硫基)‑6‑((R)‑1‑羟乙基)‑4‑甲基‑7‑氧‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑烯基‑2‑羧酸对硝基苄基酯溶于反应溶剂体系中，在NaHCO3存在下，经Pd/C催化氢化反应脱去保护基，经结晶得到(4R，5S，6S)‑3‑((1‑(4，5‑二氢‑2‑噻唑啉基)‑3‑吖丁叮基)硫基)‑6‑((R)‑1‑羟乙基)‑4‑甲基‑7‑氧‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑烯基‑2‑羧酸；第三步，在‑30～80℃反应温度下，将第二步反应所得产物(4R，5S，6S)‑3‑((1‑(4，5‑二氢‑2‑噻唑啉基)‑3‑吖丁叮基)硫基)‑6‑((R)‑1‑羟乙基)‑4‑甲基‑7‑氧‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑烯基‑2‑羧酸溶于反应溶剂体系中，在碱和碘化钠或碘化钾存在下，经相转移催化剂催化，与特戊酸氯甲酯反应得到替比培南酯粗品，所得粗品经结晶得到替比培南酯纯品。