[发明专利]一种合成天然咔唑类生物碱的制备方法

摘要

本发明涉及一种合成咔唑生物碱的方法，具体地说，是一种以吲哚醛和甲氧基-1，2-丙二烯为原料，高效合成clauszoline-K，clauszoline-L，clausine-M，clausine-N以及3-Formyl-7-hydroxycarbazole几种咔唑类生物碱的制备方法；即通过吲哚醛和甲氧基-1，2-丙二烯反应生成联烯醇，继而在AuCl或PtCl2催化下生成咔唑环，然后通过一系列的官能团转化生成clauszoline-K，clauszoline-L，clausine-M和clausine-N和3-Formyl-7-hydroxycarbazole咔唑类生物碱，本发明反应具有高度的区域选择性，操作简便，试剂价格低并且相对环保。

主权项

1.一种合成天然咔唑类生物碱的制备方法，所述的天然咔唑类生物碱包括clauszoline-K、clauszoline-L、clausine-M、clausine-N以及3-Formyl-7-hydroxycarbazole：具体的合成反应式如下：所述的咔唑生物碱的制备方法包括如下步骤：(1)、以1-苄基-5-溴-2-吲哚醛和甲氧基-1，2-丙二烯为原料：在反应瓶中加入甲氧基-1，2-丙二烯，四氢呋喃，-40℃下滴加n-BuLi(10分钟滴完)，反应30分钟，-40℃滴加1-苄基-5-溴-2-吲哚醛2a和四氢呋喃溶液(20分钟滴完)，反应60分钟，回至室温后滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙醚萃取，无水碳酸钾干燥，浓缩过柱得液体产物联烯醇2b；所述甲氧基-1，2-丙二烯对1-苄基-5-溴-2-吲哚醛2a的摩尔比为1.1∶1，甲氧基-1，2-丙二烯对n-BuLi的摩尔比为1.1∶1，四氢呋喃和1-苄基-5-甲基-2-吲哚醛的体积摩尔比为4∶1；(2)、PtCl₂(5mol％)、联烯醇2b和甲苯室温反应18h后，浓缩过柱得到产物2c；或者AuCl(5mol％)、联烯醇2b和甲苯室温反应8h后，浓缩过柱得到产物咔唑2c；甲苯和联烯醇2b的体积摩尔比为5∶1；(3)、2-甲氧基-6-溴-9-苄基咔唑2c、叔丁醇钾和二甲基亚砜，在氧气氛下室温反应4h得白色固体产物2-甲氧基-6-溴咔唑2d，叔丁醇钾和2-甲氧基-6-溴-9-苄基咔唑2c的摩尔比为10∶1；(4)、方法A(二氧化碳的羰基化反应)：往干燥的反应管中加入乙醚新洗过的干燥的氢化钾，四氢呋喃和2-甲氧基-6-溴咔唑2d，常温下反应35分钟后，降温至-78℃，10分钟内滴加叔丁基锂，继续在-78℃下反应35分钟；向反应体系中通入浓硫酸干燥的CO₂气体，25分钟后体系升至室温，4小时后加乙酸乙酯(20mL)稀释，稀盐酸酸化(10％)，乙酸乙酯提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，硅胶柱层析得到Clausine N；方法B(与氯甲酸甲酯反应再水解)：氮气保护下，往干燥的反应管中加入乙醚新洗过的干燥的氢化钾，四氢呋喃和2-甲氧基-6-溴咔唑2d，常温下反应30分钟后，降温至-78℃，5分钟内滴加t-BuLi，继续在-78℃下反应15分钟，滴加ClCOOMe/THF的混合液，滴加完毕后在-78℃下继续反应2小时，加水淬灭，乙酸乙酯提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂得到的产物直接投入下一步反应；向干燥的反应管中依次加入上步得到的产物，氢氧化钠，甲醇和水，90℃下加热反应2小时，乙酸乙酯提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，硅胶柱层析得白色固体产物Clausine N；(5)、向干燥反应管中依次加入Clausine N、碳酸氢钠、碘甲烷和N，N-二甲基甲酰胺，常温下反应11小时，加水淬灭，乙酸乙酯提取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，硅胶柱层析得白色固体Clausine C；(6)、氮气保护下，向干燥的反应管中加入Clausine C和干燥的二氯甲烷，降温至-78℃，滴加三溴化硼，滴加完毕后，在-78℃下反应1小时，然后升温至-20℃，继续反应20小时，加饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应，加乙酸乙酯稀释，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，硅胶柱层析得白色固体Clausine M；(7)、氮气保护下，干燥的氢化钾(25％)，四氢呋喃，滴加2-甲氧基-6-溴咔唑2d的四氢呋喃溶液，室温搅拌30分钟后，冷却至-40℃，10分钟滴加叔丁基锂，继续搅拌40分钟，滴加N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃的混合溶液，30分钟滴完，升至室温反应15小时；加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，稀盐酸(5％)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干过柱得到Clauszoline-K；(8)、氮气保护下，向干燥的反应管中加入Clausine K和干燥的二氯甲烷，降温至-78℃，滴加三溴化硼，滴加完毕后，在-78℃下反应40分钟，然后升温至-20℃，继续反应4小时，加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加乙酸乙酯稀释，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，硅胶柱层析得白色固体3-formyl-7-hrdroxycarbazole。