[发明专利]一种雷奈酸锶的制备方法

摘要

本发明公开了一种雷奈酸锶的制备方法，由下述步骤制成：①制备丙酮二羧酸二乙酯：将氯磺酸置入反应釜中，取无水柠檬酸投入反应釜中，向反应釜中滴加乙醇，在有机层内加入硫酸镁干燥，过滤后得到丙酮二羧酸二乙酯；②制备5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯：将丙酮二羧酸二乙酯、丙二腈和水投入反应釜中，经过离心、烘干后得到；③制备5-[二（2-乙氧基-2-羧甲基）氨基-]-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯；④制备雷奈酸锶，纯度大于99.8%，单杂质小于0.1%，产率为70%。使用本发明方法制备的雷奈酸锶，产品纯度高，单个杂质少，制造成本低。

主权项

一种雷奈酸锶的制备方法，其特征在于：由下述步骤制成：①制备丙酮二羧酸二乙酯：常温下将氯磺酸75kg置入反应釜中，取无水柠檬酸25kg，在1小时内分三次投入反应釜中，第一次投入10kg，每间隔30分钟投入7.5kg，常温下反应5小时后，控制温度在30℃以下向反应釜中滴加乙醇60kg，滴加完毕升温至30‑35℃保温2小时，然后降温至20‑25℃，将反应釜中物料导入高位槽，然后再将物料滴加入200kg、5℃以下的冷水中，滴加过程中控制物料温度在20℃以下，滴完后搅拌28‑32分钟，然后静置使物料分层，将分出的有机层用200kg水洗涤一次，再用200kg饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，最后再用200kg水洗涤一次，在洗涤后的有机层内加入1kg硫酸镁干燥，过滤后得到丙酮二羧酸二乙酯20kg,纯度大于95%，产率为83%；②制备5‑氨基‑4‑氰基‑3‑（2‑乙氧基‑2‑羧甲基）‑2‑噻吩甲酸乙酯：将丙酮二羧酸二乙酯20kg，投入反应釜中，同时向反应釜中投入丙二腈10kg，水40kg，采用冰盐水使反应釜中物料降温至10℃以下备用；将二乙胺74kg，水20kg制成混合料，混合料混匀后打入高位槽，再用1小时缓慢滴加到反应釜内的物料中，滴加过程中控制混合料温度低于20℃，混合料滴完后，将反应釜内物料升温至39‑42℃保温1小时，然后向反应釜内加入硫粉3.2kg、60%硫化钠1.5kg，再使反应釜内物料升温至55‑60℃，保温3小时后，降温至20℃以下，经过离心后的物料水洗涤一次，烘干后得到5‑氨基‑4‑氰基‑3‑（2‑乙氧基‑2‑羧甲基）‑2‑噻吩甲酸乙酯20kg,纯度为99%，产率为70%；③制备5‑[二（2‑乙氧基‑2‑羧甲基）氨基‑]‑4‑氰基‑3‑（2‑乙氧基‑2‑羧甲基）‑2‑噻吩甲酸乙酯：将丙酮126kg、碳酸钾23.73kg、四丁基溴化铵1.05kg和5‑氨基‑4‑氰基‑3‑（2‑乙氧基‑2‑羧甲基）‑2‑噻吩甲酸乙酯20kg投入反应釜中，用冰盐水降温至10℃以下，再向反应釜内滴加溴乙酸乙酯33.6kg，滴加温度控制在20‑25℃，滴加完毕后，将反应釜内的物料升温回流18小时，再降温至20℃以下，过滤除去碳酸钾，减压浓缩滤液，得油状物，在油状物中加入乙醇160kg,搅拌下折出固体，离心后产品再投入反应釜内，加乙醇160kg，升温至60℃全部溶解，热过滤后，自然降温2小时折晶，离心后，用乙醇洗涤一次，再用水洗涤一次，烘干得到5‑[=（2‑乙氧基‑2‑羧甲基）氨基‑]‑4‑氰基‑3‑（2‑乙氧基‑2‑羧甲基）‑2‑噻吩甲酸乙酯21kg，纯度大于99%，产率63%；④制备雷奈酸锶：将氢氧化锶21kg和水300kg投入反应釜中，加热至100℃，1小时内分三批投入5‑[二（2‑乙氧基‑2‑羧甲基）氨基‑]‑4‑氰基‑3‑（2‑乙氧基‑2‑羧甲基）‑2‑噻吩甲酸乙酯21kg，第一批投入10.5kg，间隔30分钟，投入第二批6.3kg,第三批投入4.2kg，第一批与第三批间隔28分钟，投完后蒸馏2小时，接收蒸出的乙醇和水的混合液为100‑150kg,反应液的温度大于100℃，水解完全后，加5%的乙酸溶液60kg，回流2小时，降温至80℃后放料离心，用60℃热水50kg冲洗固体物料，冲洗后的固体物料再投入反应釜内，加水300kg,回流1小时，用循环水降温至30℃以下，放料离心，离心后的固体物料烘干，得到雷奈酸锶20kg，纯度大于99.8%，单杂质小于0.1%，产率为70%。