[发明专利]一种雷奈酸锶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药品的制备方法，是一种雷奈酸锶的制备方法。

背景技术

雷奈酸锶中的锶是人体骨骼的重要组成部分，能够促进骨骼的发育和类骨质的形成，并具有调节钙代谢的作用。雷奈酸锶临床资料表明：该药特别适用于治疗和预防妇女绝经后的骨质疏松，显著降低椎骨骨折及髋骨骨折发生的危险。由于该药具有较好的临床效果，目前各国都在生产。目前制备雷奈酸锶的常用方法一般为二种：一种方法是以无水柠檬酸为起始原料，与发烟硫酸和乙醇反应生成丙酮二羧酸二乙酯，然后与丙二腈和硫在二乙胺的存在下在乙醇中反应，生成5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯，再以丙酮为溶剂并在碳酸钾存在下和溴乙酸乙酯反应生成5-[二（2-乙氧基-2-羧甲基）氨基-]-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯，最后在氢氧化钠溶液中水解再与氯化锶反应生成雷奈酸锶。另一种方法是无水柠檬酸为起始原料，在二氯乙烷中与氯磺酸和乙醇反应生成丙酮二羧酸二乙酯，然后与丙二腈和硫在二乙胺的存在下在乙醇中反应生成5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯，再以丙酮为溶剂并在碳酸钾存在下和溴乙酸乙酯反应生成5-[二（2-乙氧基-2-羧甲基）氨基-]-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯，最后直接在氢氧化锶溶液中水解成盐生成雷奈酸锶。这两种方法均存在较多不足：第一种方法中丙酮二羧酸二乙酯的产率较低，操作复杂，制得产品总收率较低，较难控制产品质量，制造成本相对较高；第二种方法中在制备丙酮二羧酸二乙酯时，需要使用二氯乙烷，二氯乙烷的残留较难去除，导致产品的纯度和质量均受影响，同时，这种方法同样存在产品总收率较低的不足等。

发明内容

本发明的目的是提供一种雷奈酸锶的制备方法，使用本发明方法制备的雷奈酸锶，产品纯度高，单个杂质少，制造成本低。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种雷奈酸锶的制备方法，由下述步骤制成：

①制备丙酮二羧酸二乙酯：常温下将氯磺酸75kg置入反应釜中，取无水柠檬酸25kg，在1小时内分三次投入反应釜中，第一次投入10kg，每间隔30分钟投入7.5kg，常温下反应5小时后，控制温度在30℃以下向反应釜中滴加乙醇60kg，滴加完毕升温至30-35℃保温2小时，然后降温至20-25℃，将反应釜中物料导入高位槽，然后再将物料滴加入200kg、5℃以下的冷水中，滴加过程中控制物料温度在20℃以下，滴完后搅拌28-32分钟，然后静置使物料分层，将分出的有机层用200kg水洗涤一次，再用200kg饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，最后再用200kg水洗涤一次，在洗涤后的有机层内加入1kg硫酸镁干燥，过滤后得到丙酮二羧酸二乙酯20kg,纯度大于95%，产率为83%；

②制备5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯：将丙酮二羧酸二乙酯20kg，投入反应釜中，同时向反应釜中投入丙二腈10kg，水40kg，采用冰盐水使反应釜中物料降温至10℃以下备用；将二乙胺74kg，水20kg制成混合料，混合料混匀后打入高位槽，再用1小时缓慢滴加到反应釜内的物料中，滴加过程中控制混合料温度低于20℃，混合料滴完后，将反应釜内物料升温至39-42℃保温1小时，然后向反应釜内加入硫粉3.2kg、60%硫化钠1.5kg，再使反应釜内物料升温至55-60℃，保温3小时后，降温至20℃以下，经过离心后的物料水洗涤一次，烘干后得到5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯20kg,纯度为99%，产率为70%；

③制备5-[二（2-乙氧基-2-羧甲基）氨基-]-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯：将丙酮126kg、碳酸钾23.73kg、四丁基溴化铵1.05kg和5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯20kg投入反应釜中，用冰盐水降温至10℃以下，再向反应釜内滴加溴乙酸乙酯33.6kg，滴加温度控制在20-25℃，滴加完毕后，将反应釜内的物料升温回流18小时，再降温至20℃以下，过滤除去碳酸钾，减压浓缩滤液，得油状物，在油状物中加入乙醇160kg,搅拌下折出固体，离心后产品再投入反应釜内，加乙醇160kg，升温至60℃全部溶解，热过滤后，自然降温2小时折晶，离心后，用乙醇洗涤一次，再用水洗涤一次，烘干得到5-[=（2-乙氧基-2-羧甲基）氨基-]-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯21kg，纯度大于99%，产率63%；