[发明专利]用于制备用作蛋白激酶抑制剂的嘧啶衍生物的方法

摘要

制备由结构式(i)表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法：其中结构式(i)的变量如说明书和权利要求中所述，所述方法包含下述步骤：a)在适宜的条件下使由结构式(a)表示的化合物与fhnr¹r⁷反应以形成由结构式(b)表示的化合物；b)i)当r¹²是-no₂和r¹¹是-or¹⁴时：1)在适宜的环化条件下环化由结构式(b)表示的化合物以形成由结构式(ii)表示的化合物；2)任选地使由结构式(ii)表示的化合物与r⁹-lg₂反应，其中lg₂是适宜的离去基团，以形成由结构式(i)表示的化合物，其中r⁸是r⁹；或ii)当r¹²是卤素和r¹¹是-nhr¹³时：1)在适宜的环化条件下环化由结构式(b)表示的化合物以形成由结构式(i)表示的化合物；2)任选地，当r¹³是-h时，使由步骤b)，ii)，1)制备的化合物与r⁹-lg₂反应，其中lg₂是适宜的离去基团，以形成由结构式(i)表示的化合物，其中r⁸是r⁹：

主权项

1.制备由结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法：其中：R¹是-H、C_1-6脂肪族基团、C_3-10脂环族基团、C_6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基，其中由R¹表示的各个所述脂肪族基团、脂环族基团、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地且独立地被一个或多个J¹的实例取代；各个R²、R³、R⁴和R⁵独立地是-H、卤素、氰基、C_1-6脂肪族基团或C_3-10脂环族基团，其中由R²、R³、R⁴和R⁵分别表示的各个所述脂肪族和脂环族基团任选地且独立地分别被一个或多个J²、J³、J⁴和J⁵的实例取代；任选地，R²和R³，连同它们所连接的碳原子，形成C_3-7脂环族环，所述环任选地被一个或多个J^B的实例取代；任选地，R³和R⁴，连同它们所连接的碳原子，形成C_3-7脂环族环，所述环任选地被一个或多个J^B的实例取代；任选地，R⁴和R⁵，连同它们所连接的碳原子，形成C_3-7脂环族环，所述环任选地被一个或多个J^B的实例取代；R⁶是-H、C_1-6脂肪族基团、C_3-10脂环族基团、C_6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基，其中由R⁶表示的各个所述脂肪族基团、脂环族基团、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地且独立地被一个或多个J⁶的实例取代；R⁷是-H、任选地被一个或多个J^A的实例取代的C_1-6脂肪族基团，或任选地被一个或多个J^B的实例取代的C_3-8脂环族基团或任选地，R⁷连同R¹和它所连接的氮原子一起形成5-7元杂环，所述环任选地被一个或多个J^B的实例取代；并且R⁸是-H或R⁹；R⁹是C_1-6脂肪族基团或C_3-8脂环族基团，其中所述脂肪族基团独立地且任选地被一个或多个J^A的实例取代，并且其中所述脂环族基团独立地且任选地被一个或多个J^B的实例取代；各个J¹独立地是T或C_1-6脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个T的实例取代；各个J²、J³、J⁴、J⁵和J⁶独立地是M或任选地被一个或多个M的实例取代的C_1-6脂肪族基团；各个T独立地是卤素、氧代、-NO₂、-CN、Q¹、-Z¹-H或-Z²-Q²；各个Z¹独立地是由一个或多个基团组成的单元，所述基团独立地选自-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-C(＝NOR)-和-SO₂N(R)-；各个Z²独立地是由一个或多个基团组成的单元，所述基团独立地选自-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-C(＝NOR)-、-S(O)-和-S(O)₂-；各个Q¹独立地是C_3-10脂环族基团、C_6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基，其中各个Q¹独立地且任选地被一个或多个J^Q的实例取代；各个Q²独立地是C_1-6脂肪族基团、C_3-10脂环族基团、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基或Q¹-Q¹，其中的各个基团任选地和独立地被一个或多个J^Q的实例取代；或各个Q²连同R和它所连接的氮原子，任选地形成任选地被一个或多个J^B的实例取代的4-7元杂环；且各个J^Q独立地是M或任选地被一个或多个M的实例取代的C_1-6脂肪族基团；各个M独立地是卤素、氧代、-NO₂、-CN、-OR’、-SR’、-N(R’)₂、-COR’、-CO₂R’、-CONR’₂、-OCOR”、-OCON(R’)₂、-NRCOR’、-NRCO₂R’、-NRCON(R’)₂、-S(O)R”、-SO₂R”、-SO₂N(R’)₂、-NRSO₂R”、-NRSO₂N(R’)₂、C_3-10脂环族基团、3-10元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基，其中由M表示的各个所述脂环族基团、杂环基、芳基和杂芳基基团任选地且独立地被一个或多个J^B的实例取代；各个R独立地是-H或C_1-6脂肪族基团，或各个R连同Q²和它所连接的氮原子，任选地形成任选地被一个或多个J^B的实例取代的4-7元杂环；各个R’独立地是-H或任选地被一个或多个J^A的实例取代的C_1-6脂肪族基团；或两个R’基团，连同它们所连接的氮原子形成任选地被一个或多个J^B的实例取代的4-7元杂环；各个R”独立地是任选地被一个或多个J^A的实例取代的C_1-4脂肪族基团；各个J^A独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)、-O(C₁-C₄烷基)、C_3-7环烷基和C_3-7环(卤代烷基)；各个J^B独立地选自卤素、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OCO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)、-O(C₁-C₄烷基)和C₁-C₄脂肪族基团，前述基团任选地被一个或多个J^A的实例取代；且q是0或1；所述方法包含下述步骤：a)在适宜的条件下使由结构式(A)表示的化合物：与HNR¹R⁷反应以形成由结构式(B)表示的化合物：其中：R¹¹是-NHR¹³，且R¹²是卤素；或R¹¹是-OR¹⁴，且R¹²是-NO₂；且R¹³是-H或R⁹；R¹⁴是C_1-6烷基；且LG₁是适宜的离去基团；且b)i)当R¹²是-NO₂和R¹¹是-OR¹⁴时：1)在适宜的环化条件下环化由结构式(B)表示的化合物以形成由结构式(II)表示的化合物：2)任选地使由结构式(II)表示的化合物与R⁹-LG₂反应，其中LG₂是适宜的离去基团，以形成由结构式(I)表示的化合物，其中R⁸不是-H；或ii)当R¹²是卤素和R¹¹是-NHR¹³时：1)在适宜的环化条件下环化由结构式(B)表示的化合物以形成由结构式(I)表示的化合物；且2)任选地，当R¹³是-H时，使由步骤b)，ii)，1)制备的化合物与R⁹-LG₂反应，其中LG₂是适宜的离去基团，以形成由结构式(I)表示的化合物，其中R⁸不是-H。