[发明专利]作为JAK受体和蛋白酪氨酸激酶抑制剂的杂环化合物

摘要

本发明涉及通式(I)化合物及其可药用的盐、水合物或溶剂合物，其中A、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₉、m和n如本文所定义，其作为JAK激酶和蛋白酪氨酸激酶抑制剂单独或与一种或多种其它药物活性化合物组合地用于治疗来预防、治疗或改善疾病及其并发症，包括例如银屑病、特应性皮炎、酒渣鼻、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、I型糖尿病、哮喘、癌症、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、阿尔茨海默病、白血病、眼部疾病如糖尿病性视网膜病和黄斑变性以及其它自身免疫性疾病和其中免疫抑制将被期望(例如在器官移植中)的适应症。

主权项

1.通式I化合物其中：m是0-3；n是2、4、6或8；A是N或C-R₆；R₆选自氢、卤素、羟基、氰基、-NH₂、-SO₂NH₂、-SONH₂、-CONH₂、R_6aO-、(R_6a)₂N-和R_6aS-；或者R₆选自烷基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-，它们各自可以任选被一个或多个R_6b取代；R_6a是氢；或者R_6a选自烷基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-，它们各自可以任选被一个或多个R_6b取代；或者在其中两个R_6a与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R_6b取代的杂环；R_6b选自卤素、氰基、羟基、氧代基、-NH₂、-SO₂NH₂、-SONH₂、-CONH₂、烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、杂环基-、R_6b1O-、R_6b1S-、(R_6b1)₂N-、R_6b1-C(＝O)-、R_6b1O-C(＝O)-、(R_6b1)₂N-C(＝O)-、R_6b1-C(＝O)N(R_6b1)-、R_6b1O-C(＝O)N(R_6b1)-、(R_6b1)₂N-C(＝O)N(R_6b1)-、R_6b1-C(＝O)O-、R_6b1O-C(＝O)O-、(R_6b1)₂N-C(＝O)O-、R_6b1O-S(＝O)₂-、(R_6b1)₂N-S(＝O)₂-、R_6b1-S(＝O)₂N(R_6b1)-、R_6b1O-S(＝O)₂N(R_6b1)-、(R_6b1)₂N-S(＝O)₂N(R_6b1)-、R_6b1-S(＝O)₂O-、R_6b1O-S(＝O)₂O-、(R_6b1)₂N-S(＝O)₂O-、芳基-、芳基氧基-、杂芳基-和杂芳基氧基-；R_6b1在每次出现时独立地选自烷基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-；或者在其中两个R_61b与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成杂环；R₁、R₂和R₉独立地选自氢、卤素、氰基、-NH₂、-SO₂NH₂、-SONH₂和CONH₂；或者R₁、R₂和R₉独立地选自烷基-、链烯基-、炔基-、链烯基烷基-、炔基烷基-、环烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、环烷基链烯基-、环烷基炔基-、环烯基烷基-、环烯基链烯基-、环烯基炔基-、杂环基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、杂环基炔基-、R_1aO-L-、R_1aS-L、(R_1a)₂N-L-、R_1b-C(＝O)-L-、R_1bO-C(＝O)-L、(R_1b)₂N-C(＝O)-L-、R_1b-C(＝O)N(R_1c)-L-、R_1bO-C(＝O)N(R_1c)-L-、(R_1b)₂N-C(＝O)N(R_1c)-L-、R_1b-C(＝O)O-L-、R_1bO-C(＝O)O-L-、(R_1b)₂N-C(＝O)O-L-、R_1b-S(＝O)-L-、R_1b-S(＝O)₂-L-、R_1bO-S(＝O)-L-、R_1bO-S(＝O)₂-L-、(R_1b)₂N-S(＝O)-L-、(R_1b)₂N-S(＝O)₂-L-、R_1b-S(＝O)N(R_1c)-L-、R_1b-S(＝O)₂N(R_1c)-L-、R_1bO-S(＝O)N(R_1c)-L-、R_1bO-S(＝O)₂N(R_1c)-L-、R_1bN-S(＝O)N(R_1c)-L-、(R_1b)₂N-S(＝O)₂N(R_1c)-L-、R_1b-S(＝O)O-L-、R_1b-S(＝O)₂O-L-、R_1bO-S(＝O)O-L-、R_1bO-S(＝O)₂O-L-、(R_1b)₂N-S(＝O)O-L-、(R_1b)₂N-S(＝O)₂O-L-、芳基-、芳基烷基-、芳基链烯基-、芳基炔基-、芳基环烷基-、芳基氧基-、芳基氧基烷基-、芳基氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基链烯基-、杂芳基炔基-、杂芳基环烷基、杂芳基氧基-、杂芳基氧基烷基-和杂芳基氧基环烷基-，它们各自可以任选被一个或多个R_1d取代；L是共价键或者L在每次出现时独立地选自烷基-、环烷基-、烷基环烷基-和环烷基烷基-；R_1a是氢；或者R_1a在每次出现时独立地选自烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基、-杂环基-、芳基-和杂芳基-，它们各自可以任选被一个或多个R_1e取代；或者在其中两个R_1a与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R_1e取代的杂环；R_1b和R_1c在每次出现时独立地选自烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、环烷基链烯基-、环烷基炔基-、环烯基烷基-、环烯基链烯基-、环烯基炔基-、杂环基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、杂环基炔基-、芳基-、芳基烷基-、芳基链烯基-、芳基炔基-、芳基环烷基-、芳基氧基烷基-、芳基氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基链烯基-、杂芳基炔基-、杂芳基环烷基、杂芳基氧基烷基-和杂芳基氧基环烷基-，它们各自可以任选被一个或多个R_1e取代；或者在其中两个R_1b或两个R_1c与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R_1e取代的杂环；R_1d和R_1e在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代基、-NH₂、-SO₂NH₂、-SONH₂、-CONH₂、烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、杂环基-、R_1fO-L-、R_1fS-L-、(R_1f)₂N-L-、R_1fO-R_1fO-L-、R_1f-C(＝O)-L-、R_1fO-C(＝O)-L-、(R_1f)₂N-C(＝O)-L-、R_1f-C(＝O)N(R_1f)-L-、R_1fO-C(＝O)N(R_1f)-L-、(R_1f)₂N-C(＝O)N(R_1f)-L-、R_1f-C(＝O)O-L-、R_1fO-C(＝O)O-L-、(R_1f)₂N-C(＝O)O-L-、R_1fO-S(＝O)₂-L-、(R_1f)₂N-S(＝O)₂-L-、R_1f-S(＝O)₂N(R_1f)-L-、R_1fO-S(＝O)₂N(R_1f)-L-、(R_1f)₂N-S(＝O)₂N(R_1f)-L-、R_1f-S(＝O)₂O-L-、R_1fO-S(＝O)₂O-L-、(R_1f)₂N-S(＝O)₂O-L-、芳基-、芳基氧基-、杂芳基-和杂芳基氧基-；R_1f在每次出现时独立地选自烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-；R₃在每次出现时独立地为共价键或烷基-或杂烷基-，其可以任选被一个或多个R_3a取代，其中任意两个R₃与它们所连接的环原子一起形成环烷基或杂环，条件是所述两个R₃与相同C原子或两个不相邻的C原子连接；R_3a在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代基、-NH₂、-SO₂NH₂、-SONH₂、-CONH₂、烷基-、链烯基-、炔基-、链烯基烷基-、炔基烷基-、环烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、环烷基链烯基-、环烷基炔基-、环烯基烷基-、环烯基链烯基-、环烯基炔基-、杂环基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、杂环基炔基-、R_3bO-L-、R_3bS-L-、(R_3b)₂N-L-、R_3b-C(＝O)-L-、R_3bO-C(＝O)-L-、(R_3b)₂N-C(＝O)-L-、R_3b-C(＝O)N(R_3c)-L-、R_3bO-C(＝O)N(R_3c)-L-、(R_3b)₂N-C(＝O)N(R_3c)-L-、R_3b-C(＝O)O-L-、R_3bO-C(＝O)O-L-、(R_3b)₂N-C(＝O)O-L-、R_3b-S(＝O)-L-、R_3b-S(＝O)₂-L-、R_3bO-S(＝O)-L-、R_3bO-S(＝O)₂-L-、(R_3b)₂N-S(＝O)-L-、(R_3b)₂N-S(＝O)₂-L-、R_3b-S(＝O)N(R_3c)-L-、R_3b-S(＝O)₂N(R_3c)-L-、R_3bO-S(＝O)N(R_3c)-L-、R_3bO-S(＝O)₂N(R_3c)-L-、R_3bN-S(＝O)N(R_3c)-L-、(R_3b)₂N-S(＝O)₂N(R_3c)-L-、R_3b-S(＝O)O-L-、R_3b-S(＝O)₂O-L-、R_3bO-S(＝O)O-L-、R_3bO-S(＝O)₂O-L-、(R_3b)₂N-S(＝O)O-L-、(R_3b)₂N-S(＝O)₂O-L-、芳基-、芳基烷基-、芳基链烯基-、芳基炔基-、芳基环烷基-、芳基氧基-、芳基氧基烷基-、芳基氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基链烯基-、杂芳基炔基-、杂芳基环烷基、杂芳基氧基-、杂芳基氧基烷基-和杂芳基氧基环烷基-；其中L是共价键或L在每次出现时独立地选自烷基-、环烷基-、烷基环烷基-和环烷基烷基-；R_3b和R_3c在每次出现时独立地选自氢、烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-；R₅在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代基、-NH₂、-SO₂NH₂、-SONH₂、-CONH₂、烷基-、链烯基-、炔基-、链烯基烷基-、炔基烷基-、环烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、环烷基链烯基-、环烷基炔基-、环烯基烷基-、环烯基链烯基-、环烯基炔基-、杂环基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、杂环基炔基-、R_5aO-L-、R_5aS-L-、(R_5a)₂N-L-、R_5a-C(＝O)-L-、R_5aO-C(＝O)-L-、(R_5a)₂N-C(＝O)-L-、R_5a-C(＝O)N(R_5b)-L-、R_5aO-C(＝O)N(R_5b)-L-、(R_5a)₂N-C(＝O)N(R_5b)-L-、R_5a-C(＝O)O-L-、R_5aO-C(＝O)O-L-、(R_5a)₂N-C(＝O)O-L-、R_5a-S(＝O)-L-、R_5a-S(＝O)₂-L-、R_5aO-S(＝O)-L-、R_5aO-S(＝O)₂-L-、(R_5a)₂N-S(＝O)-L-、(R_5a)₂N-S(＝O)₂-L-、R_5a-S(＝O)N(R_5b)-L-、R_5a-S(＝O)₂N(R_5b)-L-、R_5aO-S(＝O)N(R_5b)-L-、R_5aO-S(＝O)₂N(R_5b)-L-、R_5aN-S(＝O)N(R_5b)-L-、(R_5a)₂N-S(＝O)₂N(R_5b)-L-、R_5a-S(＝O)O-L-、R_5a-S(＝O)₂O-L-、R_5aO-S(＝O)O-L-、R_5aO-S(＝O)₂O-L-、(R_5a)₂N-S(＝O)O-L-、(R_5a)₂N-S(＝O)₂O-L-、芳基-、芳基烷基-、芳基链烯基-、芳基炔基-、芳基环烷基-、芳基氧基-、芳基氧基烷基-、芳基氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基链烯基-、杂芳基炔基-、杂芳基环烷基、杂芳基氧基-、杂芳基氧基烷基-和杂芳基氧基环烷基-；其中L是共价键或L在每次出现时独立地选自烷基-、环烷基-、烷基环烷基-和环烷基烷基-；R_5a和R_5b在每次出现时独立地选自氢、烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-；R₄选自其中X是O或S；Y是O或N-R₇；Z是C_1-6-亚烷基、C_2-6-亚烯基或C_2-6-亚炔基，它们各自可以任选被一个或多个R₈取代；G₁选自环烷基-、环烯基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-，它们各自可以任选被一个或多个R_G取代；G₂选自烷基-、链烯基-、炔基-、R_G2aO-L-、R_G2aS-L-、(R_G2a)₂N-L-、R_G2a-C(＝O)-L-、R_G2aO-C(＝O)-L-、(R_G2a)₂N-C(＝O)-L-、R_G2a-C(＝O)N(R_G2b)-L-、R_G2aO-C(＝O)N(R_G2b)-L-、(R_G2a)₂N-C(＝O)N(R_G2b)-L-、R_G2a-C(＝O)O-L-、R_G2aO-C(＝O)O-L-、(R_G2a)₂N-C(＝O)O-L-、R_G2a-S(＝O)-L-、R_G2a-S(＝O)₂-L-、R_G2aO-S(＝O)-L-、R_G2aO-S(＝O)₂-L-、(R_G2a)₂N-S(＝O)-L-、(R_G2a)₂N-S(＝O)₂-L-、R_G2a-S(＝O)N(R_G2b)-L-、R_G2a-S(＝O)₂N(R_G2b)-L-、R_G2aO-S(＝O)N(R_G2b)-L-、R_G2aO-S(＝O)₂N(R_G2b)-L-、R_G2aN-S(＝O)N(R_G2b)-L-、(R_G2a)₂N-S(＝O)₂N(R_G2b)-L-、R_G2a-S(＝O)O-L-、R_G2a-S(＝O)₂O-L-、R_G2aO-S(＝O)O-L-、R_G2aO-S(＝O)₂O-L-、(R_G2a)₂N-S(＝O)O-L-和(R_G2a)₂N-S(＝O)₂O-L-；它们各自可以任选被一个或多个R_G取代；其中L是共价键或L在每次出现时独立地选自烷基-、环烷基-、烷基环烷基-和环烷基烷基-；R_G2a和R_G2b在每次出现时独立地选自氢、烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-；R_G选自卤素、氰基、羟基、氧代基、-NH₂、-SO₂NH₂、-SONH₂、-CONH₂、烷基-和环烷基-，其中所述的烷基-或环烷基-任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基和-NH₂；或者R_G选自链烯基-、炔基-、链烯基烷基-、炔基烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、环烷基链烯基-、环烷基炔基-、环烯基烷基-、环烯基链烯基-、环烯基炔基-、杂环基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、杂环基炔基-、R_GaO-L-、R_GaS-L-、(R_Ga)₂N-L-、R_Ga-C(＝O)-L-、R_GaO-C(＝O)-L-、(R_Ga)₂N-C(＝O)-L-、R_Ga-C(＝O)N(R_Gb)-L-、R_GaO-C(＝O)N(R_Gb)-L-、(R_Ga)₂N-C(＝O)N(R_Gb)-L-、R_Ga-C(＝O)O-L-、R_GaO-C(＝O)O-L-、(R_Ga)₂N-C(＝O)O-L-、R_Ga-S(＝O)-L-、R_Ga-S(＝O)₂-L-、R_GaO-S(＝O)-L-、R_GaO-S(＝O)₂-L-、(R_Ga)₂N-S(＝O)-L-、(R_Ga)₂N-S(＝O)₂-L-、(R_Ga)₂N-S(＝O)₂-R_Gb-L-、R_Gb-C(＝O)-(R_Ga)N-(R_Ga)₂N-S(＝O)₂-L、R_GbO-C(＝O)-(R_Ga)N-(R_Ga)₂N-S(＝O)₂-L、R_Ga-S(＝O)N(R_Gb)-L-、R_Ga-S(＝O)₂N(R_Gb)-L-、R_GaO-S(＝O)N(R_Gb)-L-、R_GaO-S(＝O)₂N(R_Gb)-L-、R_G3aN-S(＝O)N(R_Gb)-L-、(R_Ga)₂N-S(＝O)₂N(R_Gb)-L-、R_Ga-S(＝O)O-L-、R_Ga-S(＝O)₂O-L-、R_GaO-S(＝O)O-L-、R_GaO-S(＝O)₂O-L-、(R_Ga)₂N-S(＝O)O-L-、(R_Ga)₂N-S(＝O)₂O-L-、芳基-、芳基烷基-、芳基链烯基-、芳基炔基-、芳基环烷基-、芳基氧基-、芳基氧基烷基-、芳基氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基链烯基-、杂芳基炔基-、杂芳基环烷基、杂芳基氧基-、杂芳基氧基烷基-和杂芳基氧基环烷基-；其中L是共价键或L在每次出现时独立地选自烷基-、环烷基-、烷基环烷基-和环烷基烷基-；R_Ga和R_Gb在每次出现时独立地选自氢、烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、杂环基烷基、芳基-、杂芳基-和杂芳基烷基；其中所述的烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、杂环基烷基、芳基-、杂芳基-或杂芳基烷基任选被取代一次或多次，其中取代基选自卤素、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基和-NH₂；R₇是氢或者在每次出现时独立地选自烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-，它们各自可以任选被一个或多个R_7a取代；R_7a在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代基、-NH₂、-SO₂NH₂、-SONH₂、-CONH₂、烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-；R₈在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氧代基、-NH₂、-SO₂NH₂、-SONH₂、-CONH₂、烷基-和环烷基，其中所述的烷基-或环烷基-任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基和-NH₂；或者两个R₈可以与它们所连接的C原子一起形成任选取代的环烷基或杂环；及其可药用的盐、前药、水合物或溶剂合物；条件是，式I化合物不是如下化合物：3-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺、N-(3-溴苯基)-N′-氰基-5-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲脒或3-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯。