[发明专利]有效的小分子自噬抑制剂及其使用方法

摘要

本发明的某些方面涉及小分子自噬抑制剂及其在治疗和预防癌症和急性胰腺炎中的用途。正如本申请所公开的，通过在已知的生物活性文库中利用以图像为基础的筛选方法筛选得到了小分子自噬抑制剂。研究发现这些自噬抑制剂通过加速自噬启动所必需的III型PI3激酶复合物的降解而产生作用。药物化学研究引领发现有效性和选择性更好的小分子自噬抑制剂。

主权项

1.通式I表示的化合物：或其可药用的盐、生物活性代谢物、溶剂化物、水合物、前药、对映异构体或立体异构体，其中n为0、1、2、3、或4；Y为-C(R¹)＝或-N＝；R为-H、低级烷基、-CH₃、低级氟代烷基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-NO₂、-OH、-NH₂、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)₂、或低级炔基；R¹每次出现均独立的选自下组基团：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO₂、-OH、-NH₂、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)₂、-CH₃、-CF₃、-C(＝O)(低级烷基)、-CN，-O(低级烷基)、-O(低级氟代烷基)、-S(＝O)(低级烷基)、-S(＝O)₂(低级烷基)和-C(＝O)O(低级烷基)；R²和R³独立的选自下组基团：-H、低级烷基、低级氟代烷基、低级炔基和羟基烷基；X为-O-、-S-、-N(H)-、-N(低级烷基)-、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-；以及Z为苯基、吡啶基、乙烯基、吗啡基、邻二氮杂菲铁基、萘基、呋喃基或苯并噻唑基；并且任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：-CH₃、低级烷基、氟代烷基、-OCH₃、-OCF₃、低级氟代烷氧基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO₂、低级烷氧基、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)₂、-CF₃和3，4-亚甲二氧基。条件是所述化合物不是其中J为Cl、OCHF₂、OCH₂CH₃、OCH₂CF₃、O(CH₂)₂CH₃、OCH(CH₃)₂、O(CH₂)₃CH₃或O(环戊基)。