[发明专利]用于研究、成像以及治疗疼痛的方法和组合物

摘要

本申请涉及石房蛤毒素类似化合物、组合物、药物组合物、石房蛤毒素类似物的合成方法、成像方法、治疗方法，该治疗方法包括治疗疼痛的方法。石房蛤毒素(STX)、膝沟藻毒素(GTX)和斑足蟾毒、以及STX变体化合物与钠通道结合，并能有效降低或阻断钠离子从该通道流过。该通道的阻断能影响神经和肌肉动作，并且可有效降低或阻断疼痛感觉、使肌肉放松、降低肌肉痉挛以及减少皱纹。STX类似物与钠通道结合可能对于定位、成像或标记钠通道也是有用的，因此，在研究钠通道和钠通道疾病中，以及在诊断和治疗患有钠通道疾病的病人中也是有用的。在实施方案中，STX变体化合物包括在施用于受试者时，与STX相比其血清半衰期延长的轭合物。在实施方案中，本申请公开提供了为需要接受治疗的受试者减轻疼痛的方法，该方法包括给受试者施用有效量的石房蛤毒素类似化合物、或其可药用的盐、同分异构体、互变异构体或前体药物，从而减轻所述受试者的疼痛。

主权项

1.一种具有下述结构A的化合物、其同分异构体、其互变异构体、或这些物质中任意一者的前体药物、或这些物质中任意一者的可药用的盐：结构A其中R1选自由下列基团组成的组：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基、全氟烷基、环烷基、(环烷基)烷基、取代苯基、(取代苯基)烷基、芳基、杂芳基、杂环型基团、杂环状基团、烷酰基、(单取代)氨基、受保护的(单取代)氨基、(双取代)氨基、杂芳基(烷基)、硝基、氧杂、氧代、磺酰基、亚磺酰氨基、砜、-OR_A、＝O、-C(＝O)R_A、-OC(＝O)R_A、-OC(＝O)OR_A、-OC(＝O)N(R_A)₂、-CO₂R_A、-CN、-SCN、-SR_A、-SOR_A、-SO₂R_A、-NO₂、-N(R_A)₂、-NHC(O)R_A和-C(R_A)₃，其中每个R_A能独立地为诸如下列所述的基团：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基、全氟烷基、环烷基、(环烷基)烷基、取代苯基、(取代苯基)烷基、芳基、杂芳基、杂环型基团、杂环状基团、烷酰基、(单取代)氨基、受保护的(单取代)氨基、(双取代)氨基、杂芳基(烷基)、硝基、氧杂、氧代、磺酰基、亚磺酰氨基和砜；其中R2选自由下列基团组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基、全氟烷基、环烷基、(环烷基)烷基、取代苯基、(取代苯基)烷基、芳基、杂芳基、杂环型基团、杂环状基团、烷酰基、杂芳基(烷基)、氧杂、氧代、磺酰基、亚磺酰氨基、砜、-OR_A、-C(＝O)R_A、-OC(＝O)R_A、-OC(＝O)OR_A、-OC(＝O)N(R_A)₂、-CO₂R_A、-CN、-SO₂R_A、-NO₂和-C(R_A)₃，其中每个R_A能独立地为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基、全氟烷基、环烷基、(环烷基)烷基、取代苯基、(取代苯基)烷基、芳基、杂芳基、杂环型基团、杂环状基团、烷酰基、(单取代)氨基、受保护的(单取代)氨基、(双取代)氨基、杂芳基(烷基)、硝基、氧杂、氧代、磺酰基、亚磺酰氨基和砜；其中R3选自由下列基团组成的组：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基、全氟烷基、环烷基、(环烷基)烷基、取代苯基、(取代苯基)烷基、芳基、杂芳基、杂环型基团、杂环状基团、烷酰基、(单取代)氨基、受保护的(单取代)氨基、(双取代)氨基、杂芳基(烷基)、氧杂、氧代、磺酰基、亚磺酰氨基、砜、-OR_A、＝O、-C(＝O)R_A、-OC(＝O)R_A、-OC(＝O)OR_A、-OC(＝O)N(R_A)₂、-CO₂R_A、-CN、-SCN、-SR_A、-SOR_A、-SO₂R_A、-N(R_A)₂、-NHC(O)R_A和-C(R_A)₃，其中每个R_A能独立地为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基、全氟烷基、环烷基、(环烷基)烷基、取代苯基、(取代苯基)烷基、芳基、杂芳基、杂环型基团、杂环状基团、烷酰基、(单取代)氨基、受保护的(单取代)氨基、(双取代)氨基、杂芳基(烷基)、硝基、氧杂、氧代、磺酰基、亚磺酰氨基和砜；其中R4选自由下列基团组成的组：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基、全氟烷基、环烷基、(环烷基)烷基、取代苯基、(取代苯基)烷基、芳基、杂芳基、杂环型基团、杂环状基团、烷酰基、(单取代)氨基、受保护的(单取代)氨基、(双取代)氨基、杂芳基(烷基)、氧杂、氧代、磺酰基、亚磺酰氨基、砜、-OR_A、＝O、-C(＝O)R_A、-OC(＝O)R_A、-OC(＝O)OR_A、-OC(＝O)N(R_A)₂、-CO₂R_A、-CN、-SCN、-SR_A、-SOR_A、-SO₂R_A、-N(R_A)₂、-NHC(O)R_A和-C(R_A)₃，其中每个R_A能独立地为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基、全氟烷基、环烷基、(环烷基)烷基、取代苯基、(取代苯基)烷基、芳基、杂芳基、杂环型基团、杂环状基团、烷酰基、(单取代)氨基、受保护的(单取代)氨基、(双取代)氨基、杂芳基(烷基)、硝基、氧杂、氧代、磺酰基、亚磺酰氨基和砜；其中R5选自由下列基团组成的组：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基、全氟烷基、环烷基、(环烷基)烷基、取代苯基、(取代苯基)烷基、芳基、杂芳基、杂环型基团、杂环状基团、烷酰基、(单取代)氨基、受保护的(单取代)氨基、(双取代)氨基、杂芳基(烷基)、硝基、氧杂、氧代、磺酰基、硫酸根、亚磺酰氨基、砜、-OR_A、＝O、-C(＝O)R_A、-OC(＝O)R_A、-OC(＝O)OR_A、-OC(＝O)N(R_A)₂、-CO₂R_A、-CN、-SCN、-SR_A、-SOR_A、-SO₂R_A、-NO₂、-N(R_A)₂、-NHC(O)R_A和-C(R_A)₃，其中每个R_A能独立地为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基、全氟烷基、环烷基、(环烷基)烷基、取代苯基、(取代苯基)烷基、芳基、杂芳基、杂环型基团、杂环状基团、烷酰基、(单取代)氨基、受保护的(单取代)氨基、(双取代)氨基、杂芳基(烷基)、硝基、氧杂、氧代、磺酰基、亚磺酰氨基和砜；其中R6选自由下列基团组成的组：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基、全氟烷基、环烷基、(环烷基)烷基、取代苯基、(取代苯基)烷基、芳基、杂芳基、杂环型基团、杂环状基团、烷酰基、(单取代)氨基、受保护的(单取代)氨基、(双取代)氨基、杂芳基(烷基)、硝基、氧杂、氧代、磺酰基、硫酸根、亚磺酰氨基、砜、-OR_A、＝O、-C(＝O)R_A、-OC(＝O)R_A、-OC(＝O)OR_A、-OC(＝O)N(R_A)₂、-CO₂R_A、-CN、-SCN、-SR_A、-SOR_A、-SO₂R_A、-NO₂、-N(R_A)₂、-NHC(O)R_A和-C(R_A)₃，其中每个R_A能独立地为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基、全氟烷基、环烷基、(环烷基)烷基、取代苯基、(取代苯基)烷基、芳基、杂芳基、杂环型基团、杂环状基团、烷酰基、(单取代)氨基、受保护的(单取代)氨基、(双取代)氨基、杂芳基(烷基)、硝基、氧杂、氧代、磺酰基、亚磺酰氨基和砜；以及其中R7选自由下列基团组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基、全氟烷基、环烷基、(环烷基)烷基、(取代苯基)烷基、芳基、杂芳基、杂环型基团、杂环状基团、烷酰基、杂芳基(烷基)、硝基、氧杂、氧代、磺酰基、亚磺酰氨基、砜、-OR_A、＝O、-C(＝O)R_A、-OC(＝O)R_A、-OC(＝O)OR_A、-OC(＝O)N(R_A)₂、-CO₂R_A、-CN、-SO₂R_A、-NO₂和-C(R_A)₃，其中每个R_A能独立地为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基、全氟烷基、环烷基、(环烷基)烷基、取代苯基、(取代苯基)烷基、芳基、杂芳基、杂环型基团、杂环状基团、烷酰基、(单取代)氨基、受保护的(单取代)氨基、(双取代)氨基、杂芳基(烷基)、硝基、氧杂、氧代、磺酰基、亚磺酰氨基和砜，前提条件是：具有结构A的化合物不是选自石房蛤毒素、新石房蛤毒素、膝沟藻毒素、斑足蟾毒AB和图1所示化合物中的化合物。