[发明专利]二酰基甘油酰基转移酶的抑制剂无效
申请号: | 200980154975.7 | 申请日: | 2009-11-17 |
公开(公告)号: | CN102281919A | 公开(公告)日: | 2011-12-14 |
发明(设计)人: | P·C·丁;R·G·阿斯拉尼安;M·A·卡普伦;曹建华;覃天佑;D·W-S·金;金炫进;金载勋;邝荣泽;J·F·李;J·H·施维特;武和平;N·佐恩 | 申请(专利权)人: | 先灵公司 |
主分类号: | A61P3/00 | 分类号: | A61P3/00;A61P9/00;C07D413/12;C07D413/14;C07D417/12;C07D417/14;C07D471/04;C07D471/10;C07D487/04;A61K31/422;A61K31/427 |
代理公司: | 中国专利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人: | 万雪松;刘健 |
地址: | 美国新*** | 国省代码: | 美国;US |
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摘要: | 本发明涉及作为二酰基甘油酰基转移酶(″DGAT″)抑制剂的新型杂环化合物,包括该杂环化合物的药学组合物和该化合物用于治疗或预防心血管疾病、代谢紊乱、肥胖症或肥胖症-相关的病症、糖尿病、血脂障碍、糖尿病并发症、受损的葡萄糖耐量或受损的空腹血糖的用途。例证性的本发明的化合物显示如下式(I): | ||
搜索关键词: | 二酰基 甘油 转移酶 抑制剂 | ||
【主权项】:
1.化合物或其药学上可接受的盐,该化合物由式I所表示:其中:各A独立地选自:C(R3)和N;或备选地该部份:X独立地选自:C(R3),N,N(R4),O和S,条件是不超过一个X是S或O,和至少一个X或一个Y是N,O,或S;Y独立地选自:C和N;Z独立地是键,O或NR4;R1选自:含有1-4个杂原子的杂环烷基,该杂原子可以相同或不同且选自O、S和N,其中所述杂环烷基未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代,各取代基独立地选自:烷基,烷氧基,烷氧基烷基,卤代烷氧基,烯基,炔基,环烷基,环烷基烷基,环烯基,环烯基烷基,芳基,芳基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,卤代,-CN,-ORc,=O,-C(O)Rc,-C(O)ORc,-C(O)N(Rc)(Rd),-SF5,-OSF5,-Si(Rc)3,-SRc,-S(O)N(Rc)(Rd),-CH(Rc)(Rd),-S(O)2N(Rc)(Rd),-C(=NORc)Rd,-P(O)(ORc)(ORd),-N(Rc)(Rd),-烷基-N(Rc)(Rd),-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-Rc;-CH2N(Rc)(Rd),-N(Rc)S(O)Rd,-N(Rc)S(O)2Rd,-CH2-N(Rc)S(O)2Rd,-N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb),-N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)ORd,-CH2-N(Rc)C(O)ORd,-S(O)Rc,=NORc,-N3,-NO2和-S(O)2Rc,其中各Rb,Rc和Rd独立地被选择;或者,所述杂环烷基可以与芳基稠合,其中所述芳基可以未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代,各取代基独立地选自:烷基,烷氧基,烷氧基烷基,卤代烷氧基,烯基,炔基,环烷基,环烷基烷基,环烯基,环烯基烷基,芳基,芳基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,杂环基,杂环基烷基,卤代,-CN,-ORc,-C(O)Rc,-C(O)ORc,-C(O)N(Rc)(Rd),-SF5,-OSF5,-Si(Rc)3,-SRc,-S(O)N(Rc)(Rd),-CH(Rc)(Rd),-S(O)2N(Rc)(Rd),-C(=NORc)Rd,-P(O)(ORc)(ORd),-N(Rc)(Rd),-烷基-N(Rc)(Rd),-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-Rc;-CH2N(Rc)(Rd),-N(Rc)S(O)Rd,-N(Rc)S(O)2Rd,-CH2-N(Rc)S(O)2Rd,-N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb),-N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)ORd,-CH2-N(Rc)C(O)ORd,-S(O)Rc,-N3,-NO2和-S(O)2Rc,其中各Rb,Rc和Rd独立地被选择;或者,所述杂环烷基可以与芳基稠合,其中各所述杂环烷基和芳基可以未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代,各取代基独立地选自:烷基,烷氧基,烷氧基烷基,卤代烷氧基,烯基,炔基,环烷基,环烷基烷基,环烯基,环烯基烷基,芳基,芳基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,卤代,-CN,-ORc,=O,-C(O)Rc,-C(O)ORc,-C(O)N(Rc)(Rd),-SF5,-OSF5,-Si(Rc)3,-SRc,S(O)N(Rc)(Rd),-CH(Rc)(Rd),-S(O)2N(Rc)(Rd),-C(=NORc)Rd,P(O)(ORc)(ORd),-N(Rc)(Rd),-烷基-N(Rc)(Rd),-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-Rc;-CH2N(Rc)(Rd),-N(Rc)S(O)Rd,-N(Rc)S(O)2Rd,-CH2-N(Rc)S(O)2Rd,-N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb),-N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)ORd,-CH2-N(Rc)C(O)ORd,-S(O)Rc,=NORc,-N3,-NO2和-S(O)2Rc,其中各Rb,Rc和Rd独立地被选择;R3选自:H,低级烷基,羟基,卤代,O-烷基,O-卤代烷基,O-环烷基,S-烷基,S-卤代烷基,CN,CF3,-SF5,-OSF5,-Si(Rc)3,-SRc,环烷基,杂环基,卤代烷基,芳基,杂芳基,N-烷基,N-卤代烷基,NH2,和N-环烷基;R4选自:H,低级烷基,环烷基,杂环基,卤代烷基,芳基,和杂芳基;R5选自:低级烷基,环烷基,杂环基,卤代烷基,芳基,和杂芳基;和R10是(i)具有1-3个环N原子的4-8元杂环,或(ii)具有1-3个环N原子的双环杂环,或(iii)芳基基团,或(iv)杂芳基基团,其中针对R10的所述芳基或杂芳基基团未被取代或任选独立地被一个或多个G部份所取代,其中所述G部份可以相同或不同,各G部份独立地选自以下所示的基团,和进一步其中针对R10的所述杂环未被取代或任选在所述杂环上的(i)环N原子或(ii)环碳原子上被一个或多个G部份所取代,其中所述G部份可以相同或不同,各G部份独立地选自:(a)条件是当R20是氢时R10不是5-或6-元杂环和当G作为氧代基团存在时R10可以是5-或6-元杂环;(b)条件是当R20是氢时R10不是5-或6-元杂环;(c)条件是当R20是氢时R10不是5-或6-元杂环;(d)(e)(f)(g)(h)(i)(j)仅在C上且不在N上;(k)仅在C上且不在N上;(l)仅在C上且不在N上;(m)(n)仅在C上且不在N上;(o)仅在C上且不在N上;(p)氧代基团,仅在C上且不在N上;(q)(r)(s)螺环基基团;(t)条件是R10不是5-或6-元杂环;(u)条件是R10不是5-或6-元杂环;(v)条件是R10不是5-或6-元杂环;(w)生物电子等排体,条件是R10不是5-或6-元杂环;(x)和(y)其中Ra选自:氢,羟基,CN,卤代,烷基,烯基,炔基,芳基,(芳基)烷基-,杂芳基,(杂芳基)烷基-,杂环基,(杂环基)烷基-,环烷基,(环烷基)烷基-,螺环基或双环杂环基,其中各所述烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,杂环基和环烷基未被取代或任选独立地被一个或多个相同或不同的部份所取代,各部份独立地选自:O-卤代烷基,S-卤代烷基,CN,NO2,CF3,环烷基,杂环基,卤代烷基,芳基,杂芳基,N-烷基,N-卤代烷基,和N-环烷基;烷基,烯基,炔基,环烷基烷基,环烯基,杂环基烷基,芳基,芳基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,卤代,-ORc,-C(O)Rc,-C(O)ORc,-C(O)N(Rc)(Rd),-SF5,-OSF5,-Si(Rc)3,-SRc,-S(O)N(Rc)(Rd),-CH(Rc)(Rd),-S(O)2N(Rc)(Rd),-C(=NORc)Rd,-P(O)(ORc)(ORd),-N(Rc)(Rd),-烷基-N(Rc)(Rd),-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)Rd,-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-Rc;-CH2N(Rc)(Rd),-N(Rc)S(O)Rd,-N(Rc)S(O)2Rd,-CH2-N(Rc)S(O)2Rd,-N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb),-N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb),-N(Rc)C(O)ORd,-CH2-N(Rc)C(O)ORd,-S(O)Rc,=NORc,-N3,和-S(O)2Rc;其中各Rb,Rc和Rd独立地被选择;Rb是H,低级烷基,环烷基,芳基,杂芳基或杂环烷基;Rc是H,低级烷基,环烷基,芳基,杂芳基或杂环烷基;Rd是H,低级烷基,环烷基,芳基,杂芳基或杂环烷基;其中在Rb,Rc,和Rd中的各所述烷基,环烷基,芳基,杂芳基或杂环烷基可以未被取代或任选独立地被1-2个独立选自以下的取代基所取代:卤代,OH,NH2,CF3,CN,O烷基,NH烷基,N(烷基)2和Si(烷基)3;R20是H,-OH,卤代,或-CF3;和m是1-3,n是0-3。
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