[发明专利]制备吗啡烷类似物的改良方法

摘要

本发明涉及制备式I的吗啡烷类似物的改良的方法，式1，其中，取代基R₁、R₂、R_2a、R₃、R₄、R₅和Y如说明书所定义。

主权项

1.制备式1化合物或其异构体或其盐的方法，式1其中，R₁为氢；R₂和R_2a独立地选自氢、羟基或甲氧基；或者R₂和R_2a一起表示＝O或＝CH₂；R₃选自氢或式A的基团式A其中，R₈选自甲基或叔丁基；或者，R₂和R₃可以同与其相连的碳原子一起形成式B的基团，式B当存在R₄时，其为β构象并选自氢、羟基；R₅选自C_3-8烷基、烯基、炔基、环烷基烷基、芳基烷基、烷氧基烷基；Y为桥亚乙基或桥亚乙烯基，虚线------表示任选的单键；当Y存在时，R₄和R2a不存在，当R₂和R₃同与其相连的碳原子一起形成式B的基团时，R_2a不存在；所述方法包括以下步骤：(a)在碱金属碘化物和碱的存在下，使式2的化合物与C_1-4烷基氯甲酸酯反应获得式3的化合物，式2其中在式2中，R’₂和R’_2a选自氢、甲氧基或-O-R’，其中R’为氧保护基团，或者R₂和R_2a一起表示＝O或＝CH₂；R₆为甲基，R₇为甲基或氧保护基团，当R”₄存在时，其为β构象并选自氢或-O-R’，其中R’为氧保护基团，R₃、Y和虚线-----的含义如上述式1中的定义；其中，C_1-4烷基氯甲酸酯中的烷基基团是直链或者支链烷基，并且未被取代或者被一个或多个卤素取代；式3其中在式3中，R₉为C_1-4烷基，其中烷基基团未被取代或者被氯或甲基基团取代；R’₂、R’_2a、R₃、R”₄、R₇、Y和虚线-----的含义如上定义；(b)在酸或碱的存在下使式3的化合物进行水解，从而获得式4的化合物，式4(c)在C_1-3烷基磺酰卤、LiBr和碱的存在下，使式4的化合物与式5的化合物反应获得式6的化合物；R₅-OH式5在式5中，R₅的含义与式1中的定义相同；式6在式6中，R₁₀为氢或甲基；和(d)将式6的化合物转化为式1的化合物或其盐。