[发明专利]抗哮喘药物沙美特罗的制备方法

摘要

本发明公开一种抗哮喘药物沙美特罗的制备方法，步骤为：在反应容器中加对二甲苯、对羟基苯基丙烯酸、甲醛、酸介质，加热、冷却、过滤、洗涤、干燥得3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸；将3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸加到反应容器中，然后加双氧水、脂肪酶、乙酸乙酯，最后得3-羟甲基-4-羟基-(b-羟基)-苯丙醛；再将其与6-(4-苯基丁氧基)己胺加入到反应容器中，加热回流、冷却、过滤，然后向滤液中分批加硼氢化钠，常温搅拌，然后蒸干，萃取、合并有机层，干燥、过滤、蒸干得固体，再进行柱色谱分离，得终产物。本发明的合成路线新颖，合成路线短，实验操作方便，目标终产物收率较高且生产成本较低。

主权项

一种抗哮喘药物沙美特罗的制备方法，其特征在于：合成步骤如下：(1)在反应容器中加入对二甲苯作为反应溶剂，再加入1摩尔份的对羟基苯基丙烯酸和2～9摩尔倍的甲醛，然后加入1～3摩尔倍的酸介质，加热反应，反应温度为120～160℃，反应时间为8～24h，然后冷却到常温，析出沉淀，过滤得固体沉淀物、对固体沉淀物洗涤、干燥得到3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸；(2)将步骤(1)所得的3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸加1摩尔份到反应容器中，然后加入1～5摩尔倍的双氧水为氧化剂，再加3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸质量1％～5％的脂肪酶为催化剂，以乙酸乙酯为溶剂进行反应；反应温度为30～45℃，反应时间为24～96h，反应完成后，向反应容器中加入10％的碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯对上述反应溶液进行萃取，萃取所得的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸干得到油状粗产物，用体积比为乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1的洗脱液对油状粗产物进行柱分离，收集产物溶液并减压蒸干，得到无色油状液体3-羟甲基-4-羟基-(b-羟基)-苯丙醛；(3)将步骤(2)所得的3-羟甲基-4-羟基-(b-羟基)-苯丙醛加1摩尔份到反应容器中，然后再加入1～2摩尔倍的6-(4-苯基丁氧基)己胺，再加入上述两种反应物质量2～10倍的无水乙醇为溶剂，以及加入上述两种反应物质量0.5～1.5倍的分子筛，然后加热回流反应10～24h，反应完成后冷却至常温，过滤除去分子筛，滤液冰浴，然后向滤液中分批加入上述两种反应物1～10摩尔倍的硼氢化钠，至常温搅拌反应12～48h，然后减压蒸干溶剂，向蒸干后的残留物中加入水和二氯甲烷萃取两次，合并萃取的有机层，干燥、过滤，滤液蒸干得到白色固体，然后用体积比为乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1的洗脱液对所得的白色固体进行柱色谱分离，得目标产物沙美特罗。