[发明专利]多环吲唑衍生物及其作为ERK抑制剂治疗癌症的用途

摘要

本发明公开式1.0的ERK抑制剂：及其药学上可接受的盐、酯和溶剂合物。Q是可具有桥或稠环的哌啶或哌嗪环。哌啶环的环中可具有双键。所有其它取代基如本文限定。还公开用式1.0化合物治疗癌症的方法。

主权项

1.式0化合物：或其药学上可接受的盐、酯和溶剂合物，其中：Y¹、Y²和Y³各自独立选自：-CH＝、-N＝和-CR⁹＝；z是1-3；Q是选自下列的取代基：每个Q¹代表独立选自下列的环：环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其中所述取代的环被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤代基和R¹⁰部份；前提是当Q¹是芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基时，在环接合处的碳原子不被取代；Q²代表选自下列的环：环烷基、取代的环烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基，其中所述取代的环被1-3个独立选自下列的取代基取代：R¹⁰部份；Z¹代表-(C(R²⁴)₂)_w-其中每个R²⁴独立选自：H、烷基和F，其中w是1、2或3；Z²选自：-N(R⁴⁴)-、-O-和-C(R⁴⁶)₂-；m是1-6；n是1-6；p是0-6；t是0、1或2；R¹选自：(1)-CN，(2)-NO₂，(3)-OR¹⁰，(4)-SR¹⁰，(5)-N(R¹⁰)₂，(6)R¹⁰，(7)-C(O)R¹⁰，(8)-(C(R³⁰)₂)_n-NR³²-C(O)-R¹⁰，(9)-(C(R³⁰)₂)_n-NR³²-S(O)_t-R¹⁰，(10)-(C(R³⁰)₂)_n-NR³²-C(O)-N(R³²)-R¹⁰，(12)-CF₃，(13)-C(O)OR¹⁰，(14)-(C(R³⁰)₂)_nR¹³(如-(CH₂)_nR¹³)，(15)链烯基，(16)-NR³²-C(O)-R¹⁴，其中独立选择每个R¹⁰，其中独立选择每个R¹⁰，(20)-C(O)-N R³²-(C(R³⁰)₂)_p-OR¹⁰，(21)-C(O)N(R¹⁰)₂其中独立选择每个R¹⁰，(22)-C(O)-NR³²-C(R¹⁸)₃(23)-C(O)-NR³²-(C(R³⁰)₂)_n-C(O)-N(R¹⁰)₂，(24)杂环烯基，(26)芳基烯基-；R²选自：(1)H，(2)-CN，(3)卤代基，(4)烷基，(5)取代的烷基，其中所述取代的烷基被1-3个选自下列的取代基取代：(a)-OH，(b)-O-烷基(如-O-(C₁-C₃烷基)，(c)被1-3个F原子取代的-O-烷基，和(d)-N(R⁴⁰)₂其中每个R⁴⁰独立选自：(i)H，(ii)C₁-C₃烷基，(iii)-CF₃，和(e)卤代基，(6)炔基，(7)链烯基，(8)-(CH₂)_mR¹¹，(9)-N(R²⁶)₂，(10)-OR²³，(11)-N(R²⁶)C(O)R⁴²，(12)环烷基，(13)环烷基烷基，(15)-O-(取代的烷基)其中所述取代的烷基被1-3个F原子取代，(16)-S(O)_t-烷基，(17)-C(O)-烷基，其中独立选择各烷基，其中独立选择各烷基，其中独立选择各烷基，(22)-N(R⁴⁸)-C(O)-R⁴⁸其中每个R⁴⁸独立选自：H和烷基，和(23)-C(O)-烷基，如-C(O)-(C₁-C₆烷基)，如-C(O)CH₃；每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立选自：(1)H，(2)链烯基，(3)取代的链烯基，(4)烷基，(5)取代的烷基，(6)环烷基，(7)取代的环烷基，(8)环烷基烷基-，(9)取代的环烷基烷基-，(10)杂环烷基，(11)取代的杂环烷基，(12)杂环烷基烷基-，(13)取代的杂环烷基烷基-，(14)-C(O)R¹⁰，(15)芳基杂芳基-，(16)取代的芳基杂芳基-，(17)杂芳基芳基-，(18)取代的杂芳基芳基-，(19)芳基，(20)取代的芳基，(21)杂芳基，(22)取代的杂芳基，(23)杂芳基杂芳基-，(24)取代的杂芳基杂芳基-，(25)芳基氨基杂芳基-，(26)取代的芳基氨基杂芳基-，(27)芳基炔基-，(28)取代的芳基炔基-，(29)杂芳基炔基-，(30)取代的杂芳基炔基-，和(31)苯并杂芳基，其中所述R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷取代的基团(7)、(9)、(11)、(13)、(16)、(18)、(20)、(22)、(24)、(26)、(28)和(30)被1-3个独立选自下列的取代基取代：-NH₂、-NHR²⁰、其中独立选择每个R²⁰的-N(R²⁰)₂、烷基、链烯基、卤代基、-C(O)-NH-R²⁸、-C(O)OR²⁸、-C(O)R²⁸和-OR²⁰，且其中所述R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷取代的基团(3)和(5)被1-3个独立选自下列的取代基取代：-NH₂、卤代基(如F、Cl和Br，在另一个实例中为F)、-C(O)-NH-R²⁸(如-C(O)-NH-CH₃)、-C(O)OR²⁸(如-C(O)OC₂H₅)和-C(O)R²⁸(如-C(O)CH₃)；R^5A选自：卤代基、-OH、烷基和-O-烷基；R⁸选自：H、-OH、-N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R¹²和烷基；每个R⁹独立选自：卤素、-CN、-NO₂、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂和R¹⁰；每个R¹⁰独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基杂芳基-、烷基芳基-、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的烷基杂芳基-、取代的烷基芳基-、杂环烯基和取代的杂环烯基，其中：所述R¹⁰取代的烷基被1-3个独立选自下列的取代基取代：-NH₂、-NHR²⁰、-NO₂、-CN、-OR²⁶、卤代基、-C(O)-NH-R²⁶、-C(O)OR²⁶和-C(O)R²⁶，且所述R¹⁰取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的烷基杂芳基-和取代的烷基芳基-被1-3个独立选自下列的取代基取代：(1)-NH₂，(2)-NO₂，(3)-CN，(4)-OH，(5)-OR²⁰，(6)-OCF₃，(7)被1-3个独立选择的卤素原子取代的的烷基，(8)-C(O)R³⁸，(9)烷基，(10)链烯基，(11)卤代基，(12)-C(O)-NH-R²⁶，(13)-C(O)OR³⁸，(14)-C(O)-NR³²-(C(R³⁰)₂)_n-N(R³⁸)₂，(15)-S(O)_tR³⁸，(16)-C(O)-NR³²-R³⁸，(17)-NR³²-C(O)-R³⁸，(19)-NHR²⁰，(20)环烷基，(21)-O-烷基-O-R²⁰，(22)羟基烷基，(23)-N(R²⁰)₂其中独立选择每个R²⁰，(24)-烷基-OR²⁰，(25)-O-烷基-OH，(26)-NH(羟基烷基)，和(27)噁唑烷酮；R¹¹选自：F、-OH、-CN、-OR¹⁰、-NHNR¹R¹⁰、-SR¹⁰和杂芳基；R¹²选自：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；R¹⁴选自：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基-、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基-、烷基杂芳基-和烷基芳基-；R¹⁵选自：H、-OH、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基-、杂环烷基和杂环烷基烷基-、烷基杂芳基-和烷基芳基-；R²⁰代表烷基；R²³选自：H、烷基、芳基、环烷基和环烷基烷基-；每个R²⁶独立选自：H和烷基；R²⁸是烷基；每个R³⁰独立选自：H、烷基和F；每个R³²独立选自：H和烷基，其中每个R³²通常是H；每个R³⁵独立选自：H和C₁-C₆烷基；R³⁶选自：H、烷基和-O-烷基；每个R³⁸独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基杂芳基-、烷基芳基-、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的烷基杂芳基-和取代的烷基芳基-，其中：所述R³⁸取代的烷基被1-3个独立选自下列的取代基取代：-NH₂、-NO₂、-CN、-OR²⁶、卤代基、-C(O)-NH-R²⁸、-C(O)OR²⁸和-C(O)R²⁸，且所述R³⁸取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的烷基杂芳基-和取代的烷基芳基-被1-3个独立选自下列的取代基取代：(1)-NH₂，(2)-NO₂，(3)-CN，(4)-OH，(5)-OR²⁰，(6)-OCF₃，(7)-CF₃，(8)-C(O)R²⁶，(9)烷基，(10)链烯基，(11)卤代基，(12)-C(O)-NH-R²⁶，(13)-C(O)OR²⁶，(14)-C(O)-NR³²-(C(R³⁰)₂)_n-N(R²⁶)₂，(15)-S(O)_tR²⁶，(16)-C(O)N(R³²)(R²⁶)，(17)-NR³²C(O)R²⁶，和(19)-NHR²⁰；R⁴²选自：烷基、芳基、杂芳基和环烷基；R⁴⁴选自：H、烷基、环烷基和环烷基烷基；每个R⁴⁶独立选自：H、烷基、环烷基和环烷基烷基；且前提是：(1)Q¹是取代的环，其中至少一个取代基是卤代基；和/或(2)R²是取代的烷基，其中所述取代基是-OCH₃，或者R²选自：-CH₂OH和-CH₂OCH₃；和/或(3)R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷其中至少一种是：(i)选自：噁二唑基苯基-、哒嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的哒嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-和苯并杂芳基或者(ii)选自：(a)取代的环烷基，(b)取代的环烷基烷基-，(c)取代的杂环烷基，(d)取代的杂环烷基烷基-，(e)取代的芳基杂芳基-，(f)取代的杂芳基芳基-，(g)取代的芳基，(h)取代的杂芳基，(i)取代的杂芳基杂芳基-，(j)取代的芳基氨基杂芳基-，(k)取代的芳基炔基-，和(l)取代的杂芳基炔基-，且其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R³、R⁴、R⁵、R⁶或R⁷基团其中至少一种上的至少一个取代基选自：-NHR²⁰、-N(R²⁰)₂(其中独立选择每个R²⁰)和-OR²⁰；和/或(4)R^5A是烷基；和/或(5)R¹⁰是取代的芳基，至少一个取代基选自：(a)-S(O)_tR³⁸其中R³⁸是异丙基，(b)-O-烷基-O-R²⁰，(c)羟基烷基，(d)-N(R²⁰)₂，(e)-烷基-OR²⁰，(f)-O-烷基-OH，(g)-NH(羟基烷基)，和(h)噁唑烷酮；和/或(6)R²⁰是异丙基。