[发明专利]使用短干扰核酸(siNA)的RNA干扰介导的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin9(PCSK9)基因表达的抑制

摘要

本发明涉及用于研究、诊断和治疗响应前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin 9(PCSK9)基因表达和/或活性调节的性状、疾病和状况的化合物、组合物和方法。本发明还指向涉及性状、疾病和状况的化合物、组合物和方法，所述性状、疾病和状况响应前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin 9(PCSK9)基因表达途径或其他细胞过程中涉及的基因表达和/或活性的调节，所述基因介导此种性状、疾病和状况的维持或发展。具体而言，本发明涉及能够介导针对前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin 9(PCSK9)基因表达的RNA干扰(RNAi)的双链核酸分子，包括小核酸分子，例如短干扰核酸(siNA)、短干扰RNA(siRNA)、双链RNA(dsRNA)、微小RNA(miRNA)、和短发夹RNA(shRNA)分子，包括此种小核酸分子的混合物和此种小核酸分子的脂质纳米颗粒(LNP)制剂。本发明还涉及小核酸分子，例如siNA，siRNA，和可以抑制内源RNA分子功能，例如内源微小RNA(miRNA)(例如，miRNA抑制剂)或内源短干扰RNA(siRNA)(例如siRNA抑制剂)，或可以抑制RISC功能(例如，RISC抑制剂)的其他分子，以通过干扰此种内源RNAs或与此种内源RNAs相关的蛋白质(例如，RISC)的调节功能来调节基因表达，包括此种小核酸分子的混合物和此种小核酸分子的脂质纳米颗粒(LNP)制剂。此种小核酸分子在例如提供预防、抑制或减少代谢疾病、性状和状况的组合物中是有用的，包括但不限于高脂血症、高胆固醇血症、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、糖尿病(例如，I型和/或II型糖尿病)、胰岛素抵抗、肥胖和/或与受试者或生物中的基因表达或活性相关的其他疾病状态、状况或性状。

主权项

一种具有结构SIX的双链核酸分子，其包含有义链和反义链：B——NX3——(N)X2B‑3′B(N)X1——NX4——[N]X5‑5′SIX其中上部链是所述双链核酸分子的所述有义链，且下部链是所述反义链；所述反义链包含与前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin 9(PCSK9)RNA互补的序列；每个N独立地是可以是未修饰或化学修饰的核苷酸；每个B是可以存在或不存在的末端帽部分；(N)代表可以是未修饰或化学修饰的非碱基配对或突出端核苷酸；[N]代表是核糖核苷酸的核苷酸位置；X1和X2独立地是约0‑约4的整数；X3是约9‑约30的整数；X4是约11‑约30的整数，前提是X4和X5的和为约17‑36；X5是约1‑约6的整数；且(a)所述反义链中存在的任何嘧啶核苷酸是2′‑脱氧‑2′‑氟核苷酸；除[N]核苷酸位置中的嘌呤核苷酸外的所述反义链中存在的任何嘌呤核苷酸独立地是2′‑O‑甲基核苷酸、2′‑脱氧核糖核苷酸、或2′‑脱氧核糖核苷酸和2′‑O‑甲基核苷酸的组合；(b)所述有义链中存在的任何嘧啶核苷酸是2′‑脱氧‑2′‑氟核苷酸；所述有义链中存在的任何嘌呤核苷酸独立地是2′‑脱氧核糖核苷酸、2′‑O‑甲基核苷酸、或2′‑脱氧核糖核苷酸和2′‑O‑甲基核苷酸的组合；和(c)任何(N)核苷酸任选是2′‑O‑甲基、2′‑脱氧‑2′‑氟或脱氧核糖核苷酸。