[发明专利]使用短干扰核酸(siNA)的RNA干扰介导的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin9(PCSK9)基因表达的抑制

权利要求书

1.一种具有结构SIX的双链核酸分子，其包含有义链和反义链：

B——N_X3——(N)_X2B-3′

B(N)_X1——N_X4——[N]_X5-5′

SIX

其中上部链是所述双链核酸分子的所述有义链，且下部链是所述反义链；所述反义链包含与前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin 9(PCSK9)RNA互补的序列；每个N独立地是可以是未修饰或化学修饰的核苷酸；每个B是可以存在或不存在的末端帽部分；(N)代表可以是未修饰或化学修饰的非碱基配对或突出端核苷酸；[N]代表是核糖核苷酸的核苷酸位置；X1和X2独立地是约0-约4的整数；X3是约9-约30的整数；X4是约11-约30的整数，前提是X4和X5的和为约17-36；X5是约1-约6的整数；且

(a)所述反义链中存在的任何嘧啶核苷酸是2′-脱氧-2′-氟核苷酸；除[N]核苷酸位置中的嘌呤核苷酸外的所述反义链中存在的任何嘌呤核苷酸独立地是2′-O-甲基核苷酸、2′-脱氧核糖核苷酸、或2′-脱氧核糖核苷酸和2′-O-甲基核苷酸的组合；

(b)所述有义链中存在的任何嘧啶核苷酸是2′-脱氧-2′-氟核苷酸；所述有义链中存在的任何嘌呤核苷酸独立地是2′-脱氧核糖核苷酸、2′-O-甲基核苷酸、或2′-脱氧核糖核苷酸和2′-O-甲基核苷酸的组合；和

(c)任何(N)核苷酸任选是2′-O-甲基、2′-脱氧-2′-氟或脱氧核糖核苷酸。

2.一种具有结构SX的双链核酸分子，其包含有义链和反义链：

B——N_X3——(N)_X2B-3′

B(N)_X1——N_X4——[N]_X5-5′

SX

其中上部链是所述双链核酸分子的所述有义链，且下部链是所述反义链；所述反义链包含与前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin 9(PCSK9)RNA互补的序列；每个N独立地是可以是未修饰或化学修饰的核苷酸；每个B是可以存在或不存在的末端帽部分；(N)代表可以是未修饰或化学修饰的非碱基配对或突出端核苷酸；[N]代表是核糖核苷酸的核苷酸位置；X1和X2独立地是约0-约4的整数；X3是约9-约30的整数；X4是约11-约30的整数，前提是X4和X5的和为约17-36；X5是约1-约6的整数；且

(a)所述反义链中存在的任何嘧啶核苷酸是2′-脱氧-2′-氟核苷酸；除[N]核苷酸位置中的嘌呤核苷酸外的所述反义链中存在的任何嘌呤核苷酸是2′-O-甲基核苷酸；

(b)所述有义链中存在的任何嘧啶核苷酸是核糖核苷酸；所述有义链中存在的任何嘌呤核苷酸是核糖核苷酸；和

(c)任何(N)核苷酸任选是2′-O-甲基、2′-脱氧-2′-氟或脱氧核糖核苷酸。

3.一种具有结构SXI的双链核酸分子，其包含有义链和反义链：

B——N_X3——(N)_X2B-3′

B(N)_X1——N_X4——[N]_X5-5′

SXI

其中上部链是所述双链核酸分子的所述有义链，且下部链是所述反义链；所述反义链包含与前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin 9(PCSK9)RNA互补的序列；每个N独立地是可以是未修饰或化学修饰的核苷酸；每个B是可以存在或不存在的末端帽部分；(N)代表可以是未修饰或化学修饰的非碱基配对或突出端核苷酸；[N]代表是核糖核苷酸的核苷酸位置；X1和X2独立地是约0-约4的整数；X3是约9-约30的整数；X4是约11-约30的整数，前提是X4和X5的和为约17-36；X5是约1-约6的整数；且

(a)所述反义链中存在的任何嘧啶核苷酸是2′-脱氧-2′-氟核苷酸；除[N]核苷酸位置中的嘌呤核苷酸外的所述反义链中存在的任何嘌呤核苷酸是2′-O-甲基核苷酸；

(b)所述有义链中存在的任何嘧啶核苷酸是2′-脱氧-2′-氟核苷酸；所述有义链中存在的任何嘌呤核苷酸是核糖核苷酸；和

(c)任何(N)核苷酸任选是2′-O-甲基、2′-脱氧-2′-氟或脱氧核糖核苷酸。