[发明专利]κ阿片样受体肽的N-氧化物无效
申请号: | 200780019373.1 | 申请日: | 2007-05-25 |
公开(公告)号: | CN101454338A | 公开(公告)日: | 2009-06-10 |
发明(设计)人: | 吉恩-路易斯·朱尼安;皮埃尔·J·M·里维埃;克劳迪奥·D·施泰菌格特;哈维尔·S·迪亚斯;耶日·A·特洛伊纳尔;托德·W·范德拉赫;迈克尔·E·刘易斯 | 申请(专利权)人: | 卡拉治疗学股份有限公司 |
主分类号: | C07K5/10 | 分类号: | C07K5/10;C07K5/107;C07K5/117;A61K38/07;A61P29/00;A61P13/10;A61P1/00;A61P17/04;A61P37/00 |
代理公司: | 北京三友知识产权代理有限公司 | 代理人: | 丁香兰;谭 辉 |
地址: | 美国*** | 国省代码: | 美国;US |
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摘要: | 本发明涉及表现出与μ阿片样受体相比而言对κ阿片样受体(KOR)的高选择性并表现出很少或者没有CYP3A4抑制活性的某些肽,所述肽包括四个D-异构体氨基酸残基的四肽,所述四肽具有作为N-氧化物取代酰胺的C-端,例如H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-吡啶甲基-N-氧化物。一个优选的化合物是H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-吡啶甲基-N-氧化物,其对KOR的亲和力至少是其对μ阿片样受体的亲和力的1000倍,并且对CYP3A4具有大于约10微摩尔的IC50。 | ||
搜索关键词: | 阿片 受体 氧化物 | ||
【主权项】:
1. 一种化合物,包括一种合成肽酰胺的代谢物,其中,(i)所述代谢物可以由向哺乳动物施用所述肽酰胺而形成,(ii)所述化合物对κ阿片样受体具有的亲和力至少是所述化合物对μ阿片样受体的亲和力的1,000倍,(iii)所述化合物表现出很少或不表现出细胞色素P450酶抑制活性,以及(iv)所述肽酰胺具有下式:H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q其中,Xaa1选自由下列物质组成的组:其中的苯基任选被NO2、F、Cl或者CH3取代的D-Phe,其中的氨基酸α碳被甲基取代的D-Phe,D-Tyr,D-Tic,D-Acp,D-2-Thi,或D-3-Thi;Xaa2选自由下列物质组成的组:其中的苯基任选被NO2、F、Cl、3,4二氯或者CH3取代的D-Phe,D-1Nal,D-2Nal,D-Tyr,或D-Trp;Xaa3选自由下列物质组成的组:D-Nle,D-Leu,其中的氨基酸α碳被甲基取代的D-Leu,D-Hle,D-Met,D-Val,D-Phe,或D-Acp;Xaa4选自由下列物质组成的组:D-Arg,D-Har,D-nArg,D-Lys,D-Lys(Ipr),D-Arg(Et2),D-Har(Et2),D-Amf(G),D-Dbu,D-Orn,其中的氨基酸α碳被甲基取代的D-Orn,或D-Orn(Ipr),而G是H或脒基;以及Q是NR1R2、哌啶基、4-羟基哌啶基、4-氧-哌啶基、哌嗪基、4-单取代或4,4-二取代的哌嗪基或者δ-鸟氨酸基,而R1是具有取代基的苄基、2-噻唑基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基或者4-吡啶甲基,R2是H或低级烷基。
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