[发明专利]屈螺酮立体选择性化学合成新方法

摘要

本发明涉及一种立体选择性合成屈螺酮(Drospirenone，1)的新方法，以及合成该方法中的主要中间体。上述方法以15β，16β－亚甲基去氢表雄酮(3β－羟基－15β，16β－亚甲基－雄甾烷－5－烯－17－酮，2)为起始原料，经十四步反应合成出产物屈螺酮。本方法的优势在于较高的收率和好的立体选择性。

主权项

1.一种立体选择性合成屈螺酮1的方法，其特征在于，该方法以化合物2，15β，16β-亚甲基去氢表雄酮，为起始原料，按如下步骤得到：a、化合物2利用还原剂通过还原反应，还原化合物2中C-17-酮羰基，得到双羟基化合物3，即3β，17β-双羟基-15β，16β-亚甲基-雄甾烷-5-烯；b、双羟基化合物3通过羟基保护反应，保护化合物3中3β，17β-双游离羟基，得到3，17-双保护化合物4，即3β，17β-双R1基氧基-15β，16β-亚甲基-雄甾烷-5-烯；其中，保护基R1为叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、异丙基二甲基硅基、异丙基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苯基硅基、甲基二苯基硅基、二叔丁基甲基硅基、苯甲酰甲酸酯基、醋酸酯基、氯乙酸酯基、二氯乙酸酯基、三氯乙酸酯基、苯甲酸酯基、新戊酸酯基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苯基二甲基硅基甲氧甲基、苄氧基甲基、对-甲氧基苄氧基甲基、对-硝基苄氧基甲基、邻-硝基苄氧基甲基、对-甲氧基苯酚基甲基、邻-甲氧基苯酚基甲基、叔丁氧基甲基、4-正戊烯氧基甲基、叔丁基二甲基硅氧基甲基、叔丁基二苯基硅氧基甲基、2-甲氧乙氧甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、三甲基硅基乙基、叔丁基、二苯基甲基或甲氧甲酸酯基；c、化合物4通过氧化反应得到化合物5，其中化合物4的C-7位亚甲基经过氧化得到C-7-酮羰基化合物5，即3β，17β-双R1基氧基-15β，16β-亚甲基-雄甾烷-5-烯-7-酮；d、利用Taomao格氏试剂进攻化合物5中7-酮羰基，通过亲核加成反应，得到含硅化合物6，化合物6不经纯化分离直接水解得到7β-羟基-7α-羟甲基化合物7，即3β，17β-双R1基氧基-7β-羟基-7α-羟甲基-15β，16β-亚甲基-雄甾烷-5-烯；e、化合物7通过羟基氢化还原反应得到化合物8，其中化合物7中C-7-叔羟基经过立体选择性还原得到C-7β-羟甲基化合物8，即3β，17β-双 R1基氧基-7β-羟甲基-15β，16β-亚甲基-雄甾烷-5-烯；f、化合物8通过脱除保护基反应，其中3，17-双保护基经过脱除，得到三羟基化合物9，即3β，17β-双羟基-7β-羟甲基-15β，16β-亚甲基-雄甾烷-5-烯；g、利用17-位羟基空间位阻较大的特点，将三羟基化合物9通过选择性羟基保护反应，其中C-7β-羟甲基结构单元中羟基及C-3-仲羟基经过选择性保护，得到双保护化合物10，即17β-羟基-3β-R2基氧基-7β-R2基氧基甲基-15β，16β-亚甲基-雄甾烷-5-烯；其中，R2的定义与R1相同；h、化合物10通过羟基氧化反应得到化合物11，其中化合物10中C-17β-羟基经过氧化成酮羰基，得到C-17-酮羰基化合物11，即3β-R2基氧基-7β-R2 基氧基甲基-15β，16β-亚甲基-雄甾烷-5-烯-17-酮；i、在碱作用下，炔丙醇与化合物11中C-17-酮羰基发生亲核反应，得到炔烷基α面进攻化合物12，即17β，20-双羟基-3β-R2基氧基-7β-R2基氧基甲基-15β，16β-亚甲基-17α-孕甾烷-5-烯-18-炔；j、化合物12通过氢化还原反应得到化合物13，其中化合物12结构中炔基基团经过氢化还原得到羟基丙烷基侧链化合物13，即17β，20-双羟基-3β-R2基氧基-7β-R2基氧基甲基-15β，16β-亚甲基-17α-孕甾烷-5-烯；k、化合物13通过分子内氧化环合反应得到化合物14，其中化合物13中C-17-侧链经过氧化环合得到螺内酯环结构化合物14，即3β-R2基氧基-7β-R2基氧基甲基-15β，16β-亚甲基-17α-孕甾烷-5-烯-21，17-碳内酯；l、螺内酯环结构化合物14通过羟基保护基脱除反应，脱除两个R2保护基团，得到双游离羟基化合物15，即3β-羟基-7β-羟甲基-15β，16β-亚甲基-17α-孕甾烷-5-烯-21，17-碳内酯；m、化合物15中游离伯羟基予以保护得到化合物16，其中化合物15的C-7β-位羟甲基结构单元中伯羟基置换成良好离去基团R3得到化合物16，即3β-羟基-7β-R3基甲基-15β，16β-亚甲基-17α-孕甾烷-5-烯-21，17-碳内酯；其中，离去基团R3为碘、溴、氯、氟、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基或苄基磺酰氧基；n、化合物16通过串联的氧化-环丙化反应，得到产物屈螺酮1，