[发明专利]屈螺酮立体选择性化学合成新方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，具体地，本发明涉及一种立体选择性合成屈螺酮(Drospirenone，6β，7β；15β，16β-Dimethylene-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21，17-carbolactone)的新方法，该方法以15β，16β-亚甲基去氢表雄酮(3β-羟基-15β，16β-亚甲基-雄甾烷-5-烯-17-酮)为起始原料，经十四步反应合成出产物屈螺酮。本方法的优势在于方法的新颖性、较好的收率和极好的立体选择性。

背景技术

屈螺酮，即化合物1，是一种人工合成得到的具有两个亚甲基结构单元以及螺内酯环结构的独特的雄甾烷衍生物，是醛固酮拮抗剂螺内酯(Spironolactone)(化合物17)的结构类似物，并被认为是螺利酮(Spirorenone)(化合物18)在生物体内的活性代谢产物。

屈螺酮1是一种新型醛固酮拮抗剂，同时也是一种理想的人工合成孕激素。实验结果表明屈螺酮活性明显优于螺内酯17(第一个上市的口服醛固酮拮抗剂)；与其它同样通过合成手段得到的孕激素相比较，屈螺酮这种新型孕激素的药理活性更类似于人体内天然黄体酮所表现出的药理活性，即屈螺酮既有抗雄性激素作用，同时又具有抗盐皮质激素作用，但对肾上腺皮质激素和雌激素受体却没有药理活性。屈螺酮的抗雄激素的作用能够减弱皮脂腺活性，这就减少了许多不良临床症状，如痤疮等的出现；抗盐皮质激素的作用对血压和血脂则无不良反应。正因为屈螺酮的这一抗盐皮质激素活性，常见的服用普通口服避孕药时所观察到的毒副作用可以通过加入屈螺酮而得到极大的降低。此外，屈螺酮所表现出的抗盐皮质激素作用使其可做为激素替代物运用于临床研究，同时因为它能够促进体内水、钠成分的排泄，保留钾成分，减少体液潴留，因而对患者体重及血压有正面影响。

2000年，由德国先灵公司成功开发的由屈螺酮和炔雌醇(Ethinylestradiol)(化合物19)组成的复方制剂，作为一种新型的低剂量单相口服避孕药，当年即在欧盟成功上市，2001年又得到FDA上市批准，其商品名为Yasmin。2003年，先灵公司再次成功开发由屈螺酮和雌二醇(Estradiol)(化合物20)组成的复方制剂Angeliq作为小剂量激素替代治疗产品，用于治疗妇女绝经期综合症，该产品已于2003年7月获得欧盟的上市批准，并于2005年获得FDA批准在美国销售。

屈螺酮的合成工作，国内外已有许多相关专利和文献报道，早期合成工作主要是先灵公司的Wiechert R.小组完成的。上个世纪七十年代初，先灵公司的Wiechert R.和他的同事们(J.Steroid Biochem.1983，19(1)：771)利用Corey亚甲基化试剂与共轭二烯化合物(15β，16β-亚甲基-17α-孕甾烷-4，6-二烯-3-酮-21，17-碳内酯)的Δ⁶-烯位置发生亚甲基化反应得到6β，7β-亚甲基化合物1(屈螺酮)。遗憾的是，该反应立体选择性不够好，在Δ⁶-烯发生异构，得到的是一组6β，7β-亚甲基化与6α，7α-亚甲基化非对映体，其比例为β/α＝2/1，经过冗长的分离纯化过程后虽能够得到所需的屈螺酮，但收率很低。

关于屈螺酮的制备，其后又发展了几种方法(EP0051143，DE3042136，JP1982122798，US4416985，US4614616，DE2652761，FR2370755，GB1550568，US4129564，DE3626838，Angew.Chem.1983，95(5)：413等)，近些年也有许多文献和专利做过报道(WO2006059167，WO2006059168，WO2006061309，WO2007009821等)，合成的关键部分都是集中在17-位螺内酯环的引入和6β，7β-亚甲基结构单元的构建，其方法都是早期Wiechert R.等在合成屈螺酮时所建立的，特别是对于6β，7β-亚甲基结构单元的构建，全部都是采用Corey亚甲基化方法或者Simmons-Smith反应来实现，未见有创新性的合成方法报道。