[发明专利]一种(S)－4－乙基－6,6－双取代烷氧(硫)基－7,8－二氢－4－羟基－1H－吡喃[3,4－f]吲哚哩啶－3,10(4H)－二酮类化合物(I)的制备方法

摘要

本发明提供了一种(S)－4－乙基－6，6－双取代烷氧(硫)基－7，8－二氢－4－羟基－1H－吡喃[3，4－f]吲哚哩啶－3，10(4H)－二酮类化合物(I)的制备方法。此方法包括：a)由2－乙基－2－[6－氰基－1，1－双取代烷氧(硫)基－5－氧－1，2，3，5－四氢吲哚哩啶]－乙酸烷基酯化合物(II)经催化加氢制备2－乙基－2－[6－醛基－1，1－双取代烷氧(硫)基－5－氧－1，2，3，5－四氢吲哚哩啶]－乙酸烷基酯化合物(III)。b)由化合物(III)经还原关环反应制备4－乙基－6，6－双取代烷氧(硫)基－7，8－二氢－1H－吡喃[3，4－f]吲哚哩啶－3，10(4H)－二酮化合物(IV)。c)化合物(IV)在有机强碱作用下，与手性氧化剂进行不对称羟基化反应制得化合物(I)。本发明合成路线短、成本低，主体选择性高。

主权项

1.一种(S)-4-乙基-6，6-双取代烷氧(硫)基-7，8-二氢-4-羟基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮类化合物(I)的制备方法，式中，R₁，R₂为相连或不相连的支链或直链C1-C5烷基，X为氧或硫；其特征在于采取如下化学过程合成，具体步骤为：(a)在催化剂作用下，由2-乙基-2-[6-氰基-1，1-双取代烷氧(硫)基-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸烷基酯类化合物(II)与氢气进行氢化反应生成2-乙基-2-[6-醛基-1，1-双取代烷氧(硫)基-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸烷基酯类化合物(III)：式中，R₁，R₂为相连或不相连的支链或直链C1-C5烷基，R₃为C₁-C₄烷基，X为氧或硫；其反应条件为：化合物(II)与氢气、催化剂在水、吡啶和醋酸的混合溶剂中，反应温度为0～80℃，反应时间为3～20小时；(b)由步骤a)所得化合物(III)经还原、关环反应一步生成4-乙基-6，6-双取代烷氧(硫)基-7，8-二氢-1H-吡哺[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮类化合物(IV)：式中，R₁，R₂为相连或不相连的支链或直链C1-C5烷基，X为氧或硫；其反应条件为：化合物(III)与还原剂在有机溶剂中，反应温度为-40～30℃，反应时间为1～8小时，再用有机或无机酸处理；(c)由步骤b)所得化合物(IV)在有机强碱作用下，与手性氧化剂经不对称羟基化反应生成化合物(I)；反应温度为-78～-30℃，反应时间为5～40小时。