[发明专利]取代的杂环及其作为CHK1、PDK1和PAK抑制剂的应用

摘要

本发明涉及新的式(I)化合物和它们的药用组合物和它们的使用方法。这些新的化合物具有CHK1激酶抑制活性、PDK1抑制活性和Pak激酶抑制活性，因此用于癌症的治疗和/或预防。

主权项

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：A和D各自独立选自N、CH、S、O和NR⁴；L选自NR⁵、O和S；X和Y各自独立选自N和CH；R¹选自氰基、卤代；C_1-6烷基、-NR¹¹R¹²、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、OR⁶；-CO碳环基、-CO杂环基、-CO(C_1-6烷基)、-CONR²⁸R²⁹、-S(O)_x(C_1-6烷基)、-S(O)_x碳环基、-S(O)_x杂环基、S(O)_yNR²⁸R²⁹和-(C_1-6烷基)S(O)_yNR²⁸R²⁹，其中x独立为0-2和y独立为1或2；和其中R¹可在一个或多个碳原子上被一个或多个R⁹任选取代；和其中如果杂环基含-NH-部分，则所述部分的氮可被选自R¹⁰的基团任选取代；R²选自(C_1-3烷基)NR⁷R⁸、含至少一个氮原子的4-至7-元杂环、-CO碳环基、-CO杂环基、-CO(C_1-6烷基)、-CONR²⁸R²⁹、-CO₂(C_1-6烷基)、-CO₂碳环基、-CO₂杂环基、-CO₂NR²⁸R²⁹、-S(O)_x(C_1-6烷基)、-S(O)_x环烷基、-S(O)_x环烯基、-S(O)_x杂环基、S(O)_yNR²⁸R²⁹和-(C_1-6烷基)S(O)_yNR²⁸R²⁹其中x独立为0-2和y独立为1或2和其中R²可在一个或多个碳原子上被一个或多个R¹³任选取代；和其中如果杂环基还含-NH-部分，则所述部分的氮可被选自R¹⁴的基团任选取代；R³选自H、苄基、C_1-6烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、OR⁶、CHO、-CO碳环基、-CO(C_1-6烷基)、-CONR²⁸R²⁹、-S(O)x(C_1-6烷基)、-S(O)_x碳环基、-S(O)_x杂环基、S(O)_yNR²⁸R²⁹和-(C_1-6烷基)S(O)_yNR²⁸R²⁹，其中x独立为0-2，y独立为1或2和其中R³可在一个或多个碳原子上被一个或多个R¹⁵任选取代；和其中如果杂环基含-NH-部分，则所述氮可被选自R¹⁶的基团任选取代；R⁴选自H、C_1-3烷基、环丙基和CF₃；R⁵选自H、C_1-6烷基、环烷基、环烯基、杂环基和OR⁶；其中R⁵可在碳上被一个或多个R¹⁷任选取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则所述部分的氮可被选自R¹⁸的基团任选取代；R⁶选自H、C_1-6烷基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基；其中R⁶可在碳上被一个或多个R¹⁹任选取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则所述部分的氮可被选自R²⁴的基团任选取代；R⁷和R⁸独立选自H、C_1-6烷基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基；其中R⁷和R⁸各自独立地可在碳上被一个或多个R²⁰任选取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则所述部分的氮可被选自R²¹的基团任选取代；R¹¹和R¹²独立选自H、C_1-6烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基，其中R¹¹和R¹²各自独立地可在碳上被一个或多个R³²任选取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则所述部分的氮可被选自R³³的基团任选取代；R⁹、R¹³、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁹、R²⁰、R³²和R³⁴各自独立选自卤代、硝基、-NR²⁸R²⁹、氰基、异氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-O(C_1-6烷基)、-O碳环基、-O杂环基、-O芳基、-OC(O)C_1-6烷基、-NHCHO、-N(C_1-6烷基)CHO、-NHCONR²⁸R²⁹、-N(C_1-6烷基)CONR²⁸R²⁹、-NHCO(C_1-6烷基)、-NHCO碳环基、-NHCO(杂环基)、-NHCO₂(C_1-6烷基)；-NHCO₂H、-N(C_1-6烷基)CO(C_1-6烷基)、-NHSO₂(C_1-6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR²⁸R²⁹、-CO(C_1-6烷基)、-CO杂环基、-CO环烷基、-CO环烯基、-CO芳基、-CO₂H、-CO₂(C_1-6烷基)、-CO₂碳环基、-CO₂杂环基、-OC(O)(NR²⁸R²⁹)、巯基、-S(O)_x(C_1-6烷基)、-S(O)_x碳环基、-S(O)_x杂环基和-S(O)_xNR²⁸R²⁹；其中x独立为0-2，其中R⁹、R¹³、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁹、R²⁰、R³²和R³⁴各自独立地可在碳上被一个或多个R²²任选取代和其中如果杂环基含-NH-部分，则所述部分的氮可被选自R²³的基团任选取代；R¹⁰、R¹⁴、R¹⁶、R¹⁸、R²¹、R²⁴、R³³和R³⁵各自独立选自氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环基、羟基、-O(C_1-6烷基)、-O碳环基、-脒基、-CHO、-CONR²⁸R²⁹、-CO(C_1-6烷基)、-CO杂环基、-CO碳环基-CO芳基、-CO₂(C_1-6烷基)、-CO₂碳环基、-CO₂杂环基、-S(O)_x(C_1-6烷基)、-S(O)_x碳环基、-S(O)_x杂环基和-S(O)_yNR²⁸R²⁹；其中x独立为0-2和y独立为1或2；其中R¹⁰、R¹⁴、R¹⁶、R¹⁸、R²¹、R²⁴、R³³和R³⁵各自独立地可在碳上被一个或多个R²⁵任选取代和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则所述部分的氮可被选自R²⁶的基团任选取代；R²²和R²⁵各自独立选自卤代、硝基、-NR²⁸R²⁹、氰基、异氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-O(C_1-6烷基)、-O碳环基、-O杂环基、-O芳基、-OC(O)C_1-6烷基、-NHCHO、-N(C _1-6烷基)CHO、-NHCONR²⁸R²⁹、-N(C_1-6烷基)CONR²⁸R²⁹、-NHCO(C_1-6烷基)、-NHCO碳环基、-NHCO(杂环基)、-NHCO₂(C_1-6烷基)；-NHCO₂H、-N(C_1-6烷基)CO(C_1-6烷基)、-NHSO₂(C_1-6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR²⁸R²⁹、-CO(C_1-6烷基)、-CO杂环基、-CO环烷基、-CO环烯基、-CO₂H、-CO₂(C_1-6烷基)、-CO₂碳环基、-OC(O)(NR²⁸R²⁹)、巯基、-S(O)_x(C_1-6烷基)、-S(O)_x碳环基、-S(O)_x杂环基和-S(O)_xNR²⁸R²⁹；其中x独立为0-2，其中R²²和R²⁵可在碳上被一个或多个R³⁶任选取代和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则所述部分的氮可被选自R²⁷的基团任选取代；R²³和R²⁶各自独立选自氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环基、羟基、-O(C_1-6烷基)、-O碳环基、-脒基、-CHO、-CONR²⁸R²⁹、-CO(C_1-6烷基)、-CO杂环基、-CO环烷基、-CO环烯基、-CO₂(C_1-6烷基)、-CO₂碳环基、-S(O)_x(C_1-6烷基)、-S(O)_x碳环基、-S(O)_x杂环基和-S(O)_yNR²⁸R²⁹；其中x独立为0-2和y独立为1或2；其中R²³和R²⁶各自独立地可在碳上被一个或多个R³⁰任选取代和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则所述部分的氮可被选自R³¹的基团任选取代；R²⁸和R²⁹各自独立选自H、氨基、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环基、羟基、-O(C_1-6烷基)、-O芳基、-OCO烷基、-脒基、-CHO、-CO(C_1-6烷基)、-CO杂环基、-CO环烷基、-CO环烯基、-SO(C_1-6烷基)、-SO₂(C_1-6烷基)、其中R²⁸和R²⁹各自独立地可在碳上被一个或多个R³⁴任选取代；和其中如果所述杂环基含-NH-部分，则所述部分的氮可被选自R³⁵的基团任选取代；R³⁰和R³⁶各自独立选自卤代、硝基、-NR²⁸R²⁹、氰基、异氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-O(C_1-6烷基)、-O碳环基、-OC(O)C_1-6烷基、-NHCHO、-N(C_1-6烷基)CHO、-NHCONR²⁸R²⁹、-N(C_1-6烷基)CONR²⁸R²⁹、-NHCO(C_1-6烷基)、-NHCO碳环基、-NHCO(杂环基)、-NHCO₂(C_1-6烷基)；-NHCO₂H、-N(C_1-6烷基)CO(C_1-6烷基)、-NHSO₂(C_1-6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR²⁸R²⁹、-CO(C_1-6烷基)、-CO杂环基、-CO环烷基、-CO环烯基、-CO₂H、-CO₂(C_1-6烷基)、-CO₂碳环基、-OC(O)(NR²⁸R²⁹)、巯基、-S(O)_x(C_1-6烷基)、-S(O)_x碳环基、-S(O)_x杂环基和-S(O)_xNR²⁸R²⁹；其中x独立为O-2；R²⁷和R³¹各自独立选自氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环基、羟基、-O(C_1-6烷基)、-O碳环基、-(C_1-6烷基)-O-(C_1-6烷基)、-脒基、-CHO、-CONR²⁸R²⁹、-CO(C_1-6烷基)、-CO杂环基、-CO环烷基、-CO环烯基、-CO₂(C_1-6烷基)、-CO₂碳环基、-S(O)_x(C_1-6烷基)、-S(O)_x碳环基、-S(O)_x杂环基和-S(O)_yNR²⁸R²⁹；其中x独立为0-2和y独立为1或2。