[发明专利]作为肾素抑制剂的取代的哌啶

摘要

通式(I)的化合物，其中取代基R¹、R²、R³、R⁴、W、X、Z和n的含义如权利要求1中所述，其具有肾素抑制性能，并且可以用作药物。

主权项

1.下列通式的化合物其中(A)当R²是四唑基或咪唑基时，R¹是芳基，每个可以被下列取代：C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，芳氧基-C_1-6烷基，杂环基氧基-C_1-6烷基；或(B)当X是-O-CH-R⁵-CONR⁶-时，R¹是芳基；或(C)当Z是-alk-NR⁶-时，R¹是芳基，其中alk是C_1-6亚烷基，n是1；或(D)R¹是被下列取代的芳基：1-4个乙脒基-C_1-6烷基，酰基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，(N-酰基)-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基氨基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，(N-C_1-6烷氧基)-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基，(N-C_1-6烷氧基)-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基氨基甲酰基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基羰基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基羰基氨基，1-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基咪唑-2-基，2-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-4-氧代咪唑-1-基，1-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基四唑-5-基，5-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基四唑-1-基，6-烷氧氨基羰基-C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧氨基羰基-C_1-6烷基，C_1-6烷氧羰基，C_1-6烷氧羰基-C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧羰基-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基羰基氨基-C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基羰基氨基-C_1-6烷基，C_1-6烷基，(N-C_1-6烷基)-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基氨基甲酰基，(N-C_1-6烷基)-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基羰基氨基，(N-C_1-6烷基)-C_1-6烷氧基-羰基氨基，(N-C_1-6-烷基)-C_0-6烷基羰基氨基-C_1-6烷氧基，(N-C_1-6烷基)-C_0-6烷基羰基氨基-C_1-6烷基，(N-C_1-6烷基)-C_1-6烷基磺酰基氨基-C_1-6烷氧基，(N-C_1-6烷基)-C_1-6烷基磺酰基氨基-C_1-6烷基，C_1-6烷基脒基，C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基，二-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基，C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基，C_1-6烷基氨基羰基氨基-C_1-6烷氧基，C_1-6烷基氨基羰基氨基-C_1-6烷基，二-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基，C_1-6烷基氨基-C_2-6烷氧基，二-C_1-6烷基氨基-C_2-6烷氧基，C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基，二-C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基，C_1-6烷基氨基甲酰基，二-C_1-6烷基氨基甲酰基，C_0-6烷基羰基氨基-C_1-6烷氧基，C_0-6烷基羰基氨基，C_0-6烷基羰基氨基-C_1-6烷基，C_1-6烷基羰基氧基-C_1-6烷氧基，C_1-6烷基羰基氧基-C_1-6烷基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷氧基，C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基，C_1-6烷基磺酰基氨基-C_1-6烷氧基，C_1-6烷基磺酰基氨基-C_1-6烷基，氨基甲酰基，氨基甲酰基-C_1-6烷氧基，氨基甲酰基-C_1-6烷基，羧基-C_1-6烷氧基，羧基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，羧基-C_1-6烷基，氰基，氰基-C_1-6烷氧基，氰基-C_1-6烷基，C_3-6环烷基羰基氨基-C_1-6烷氧基，C_3-6环烷基羰基氨基-C_1-6烷基，环丙基-C_1-6烷基，O，N-二甲基羟氨基-C_1-6烷基，卤素，羟基-C_2-6烷氧基-C_1-6烷氧基，羟基-C_2-6烷氧基-C_1-6烷基，羟基-C_1-6烷基，(N-羟基)-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基，(N-羟基)-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基，(N-羟基)氨基羰基-C_1-6烷氧基，(N-羟基)氨基羰基-C_1-6烷基，2-氧代唑烷基-C_1-6烷氧基，2-氧代唑烷基-C_1-6烷基，O-甲基肟基-C_1-6烷基或三氟甲基；或(E)R¹是被下列取代的芳基：3-乙酰氨基甲基吡咯烷基，3-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基吡咯烷基，3，4-二羟基吡咯烷基，2，6-二甲基吗啉基，3，5-二甲基吗啉基，二烷基，二氧戊环基，4，4-二氧代硫吗啉基，二噻烷基，二硫戊环基，2-羟甲基吡咯烷基，4-羟基哌啶基，3-羟基吡咯烷基，咪唑基烷氧基，咪唑基烷基，2-甲基咪唑基烷氧基，2-甲基咪唑基烷基，3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基，5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基，3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基，5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基，4-甲基哌嗪基，5-甲基四唑-1-基烷氧基，5-甲基四唑-1-基烷基，吗啉基，[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基，[1，2，4]-二唑-5-基烷基，唑-4-基烷氧基，唑-4-基烷基，2-氧代-[1，3]嗪基，2-氧代唑烷基，2-氧代咪唑烷基，2-氧代吡咯烷基，4-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基烷氧基，2-氧代吡咯烷基烷基，2-氧代四氢嘧啶基，4-氧代硫吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯基，[1，2，4]-三唑-1-基烷氧基，[1，2，4]-三唑-4-基烷氧基，[1，2，4]-三唑-1-基烷基，[1，2，4]-三唑-4-基烷基，四唑-1-基烷氧基，四唑-2-基烷氧基，四唑-5-基烷氧基，四唑-1-基烷基，四唑-2-基烷基，四唑-5-基烷基，噻唑-4-基烷氧基，噻唑-4-基烷基，硫吗啉基；或(F)R¹是任选按照(D)或(E)所指出的方式取代的杂环基，尤其是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并唑基，二氢苯并呋喃基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基，二氢-3H-苯并[1，4]嗪基，二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基，2，3-二氢吲哚基，二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]嗪基，1，1-二氧代二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基，吲唑基，吲哚基，[1，5]二氮杂萘基，唑基，2-氧杂氮杂环庚烷基，3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基，2-氧代苯并唑基，3-氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪基，2-氧代二氢苯并[e][1，4]二氮杂基，2-氧代二氢苯并-[d][1，3]嗪基，2-氧代二氢-1H-喹唑啉基，4-氧代二氢咪唑基，2-氧代-1，3-二氢吲哚基，1-氧代-3H-异苯并呋喃基，2-氧代哌啶基，2-氧代-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]嗪基，1-氧代吡啶基，2-氧代四氢苯并[e][1，4]二氮杂基，4-氧代-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基，5-氧代-4H-[1，2，4]三嗪基，酞嗪基，吡唑基，1H-吡咯里嗪基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，吡咯基，四氢喹喔啉基，四氢吡喃基，三嗪基或1，1，3-三氧代二氢-2H-1λ^*6^*-苯并[1，4]噻嗪基；R²是通过C原子连接的苯基或杂环基，每个基团可以被下列取代：1-4个C_1-6烷酰基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基羰基氨基，C_1-6烷基，C_0-6烷基羰基氨基，C_1-6亚烷基二氧基，C_1-6烷基硫烷基，C_1-6烷基磺酰基，任选N-单或N，N-二-C_1-6-烷基化氨基，任选N-单或N，N-二-C_1-6-烷基化氨基甲酰基，任选酯化的羧基，氰基，氰基-C_1-6烷基，C_3-8环烷氧基，C_3-8环烷基，卤素，羟基-C_1-6烷基，硝基，氧化物，氧代，三氟甲基，三氟甲氧基或任选N-C_1-6-烷基化的哌嗪基-C_1-6烷基；R³是氢，羟基，C_1-6烷氧基或C_2-6烯氧基；R⁴是C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基，任选N-单或N，N-二-C_1-6-烷基化氨基-C_1-6烷氧基，任选N-C_1-6-烷基化C_1-6烷氧基羰基氨基-C_1-6烷氧基，任选N-C_1-6-烷基化C_1-6烷基羰基氨基-C_1-6烷氧基，C_3-8环烷基氧基，C_3-8环烷基氧基-C_1-6烷氧基，羟基，羟基-C_2-6烷氧基，羟基-C_2-6烷氧基-C_1-6烷氧基，杂环基-C_1-6烷氧基，杂环基氧基，杂环基氧基-C_1-6烷氧基或氧代；R⁵是酰基，C_2-8烯基，C_1-6烷基，芳基-C_1-6烷基或氢；R⁶是酰基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，C_1-6烷基或芳基-C_1-6烷基或氢；R⁷是C_1-6烷氧羰基-C_1-6烷基，C_1-6烷基，羧基-C_1-6烷基或氢；W是氧，亚甲基或二氟亚甲基；X是键、氧或硫，其中源于氧或硫原子的键与Z基团的饱和C原子或与R¹连接，或是基团＞CH-R⁵，＞CHOR⁶，-O-CO-，＞CO，＞C＝NOR⁷，-O-CHR⁵-或-O-CHR⁵-CO-NR⁶-；Z是C_1-6亚烷基，C_2-8亚烯基，羟基-C_1-6亚烷基，-O-，-S-，-O-alk-，-S-alk-，-alk-O-，-alk-S-或-alk-NR⁶-，其中alk是C_1-6亚烷基；其中(a)如果Z是-O-alk-或-S-alk-，那么X是-CHR⁵-；和(b)如果X是键，那么Z是C_2-8亚烯基、-alk-O-或-alk-S-；n是1，或如果X是-O-CO-或-O-CHR⁵-CO-NR⁶-，n是0或1；和其盐，前体药物或其中一个或多个原子被其稳定的非放射性同位素替代的化合物，特别是药学可接受的盐。