[发明专利]一种虎眼万年青皂甙OSW－1的制备方法

摘要

本发明涉及一种虎眼万年青皂甙OSW－1的合成新方法，包括如下步骤：(1)边链的引入：以酰基保护的去氢表雄酮为原料，引入边链；(2)5，6位双键的保护；(3)甙元顺式16α，17α双羟基的引入；(4)16－OH氧化成酮；(5)16β－羟基的生成；(6)二糖给体的合成；(7)甙元16β－羟基与二糖给体的糖苷化；(8)脱除保护基得到目标化合物：在不同脱保护条件下，可得到OSW－1或其类似物。该方法更加简单，反应条件较为稳定。

主权项

1、一种虎眼万年青皂甙OSW-1的制备方法，包括以下步骤：(1)去氢表雄酮溶于C2～C4的氯代烷烃中，加入三乙胺或吡啶中一种或二者的混合物，然后滴加C3～C6的烷基取代酰氯，用量是1mol去氢表雄酮用1～10升有机溶剂，1～4mol三乙胺或吡啶中一种或二者的混合物，1～3mol C3～C6的烷基取代酰氯，在-10～25℃温度下搅拌1～10hrs，加入冰水萃取，然后依次用碱溶液和无机盐溶液洗涤，干燥，过滤，干燥；(2)Ph3P溶于非极性芳香烃溶剂中，加入单卤代乙烷，50～80℃温度下搅拌24～72hrs，过滤，非极性溶剂洗涤，干燥，惰性气体保护下，加入C2～C4的醇钠或醇钾，溶于C2～C4的无水醚类溶剂，15～40℃温度下搅拌0.5～5hrs，然后加入步骤(1)中得到的产物，60～90℃温度下搅拌1～10hrs，冷却，萃取，无机盐溶液洗涤至中性，过滤，浓缩，柱层析纯化；1mol步骤(1)中的产物需要用1～3mol Ph3P，5～10mol单卤代乙烷，1～3升非极性芳香烃溶剂，1～3molC2～C4的醇钠或醇钾，1～10升无水醚类溶剂；(3)惰性气体保护下，步骤(2)所得的产物和多聚甲醛中加入C2～C4的氯代烷烃，在冰浴下，加入BF3·Et2O的CH2Cl2溶液，-10～25℃温度下搅拌1～10hrs，加入淬灭剂，淬灭反应，反应液过滤除去固体，盐溶液洗涤有机相，真空除去溶剂，残留物经柱层析纯化；1mol步骤(2)中的产物需要用1～10mol多聚甲醛，5～20升C2～C4 的氯代烷烃，含0.01～0.1molBF3·Et2O的CH2Cl2溶液；(4)步骤(3)得到的产物，BzO-TEMPO或PivO-TEMPO或TEMPO，相转移催化剂，NaHCO3(0.5M)/K2CO3(0.05M)的水缓冲溶液，N-氯代琥珀酰亚胺，溶于C2～C4的氯代烷烃，0～40℃温度下搅拌1～24hrs，分离有机相，水层萃取，合并有机相，盐溶液洗涤，干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化；1mol步骤(3)中的产物需要用0.05～1mol BzO-TEMPO，0.05～1mol相转移催化剂，1～20升缓冲溶液，1～4mol N-氯代琥珀酰亚胺，5～10升C2～C4的氯代烷烃；(5)惰性气体保护下，步骤(4)所得产物溶于干燥的C2～C4 的无水醚类溶剂，冰浴下向其中缓慢加入新制的Grignard试剂，加完后搅拌0.1～2hr，TLC显示底物完全消失，向反应体系中加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，Et2O萃取，饱和食盐水洗涤至中性，无水Na2SO4 干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化；1mol步骤(4)中的产物需要5～10升无水醚类溶剂，1～3mol新制的Grignard试剂；(6)惰性气体保护下，步骤(5)所得产物溶于干燥的C2～C4的氯代烷烃，加入烷基胺类化合物，冰浴下向其中缓慢加入SO3·Pyridine的干燥DMSO溶液，加完后于室温下搅拌0.5～2hrs，然后倒入饱和食盐水中，Et2O萃取，依次用3％HCl溶液、饱和NaHCO3溶液及饱和食盐水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化；1mol步骤(5)中的产物需要1～10升C2～C4的氯代烷烃，1～10升烷基胺类化合物，1～10molSO3·Pyridine，1～10升DMSO；(7)惰性气体保护下，步骤(6)所得产物，(CH2OH)2，(EtO)3CH，p-TsOH·H2O溶于干燥的C2～C4的氯代烷烃，室温下搅拌24～96hrs，然后加入烷基胺类化合物中止反应，C2～C4的氯代烷烃萃取，饱和食盐水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化；1mol步骤(6)中的产物需要1～10mol(CH2OH)2，1～10mol(EtO)3CH，1～10molp-TsOH·H2O，1～10升C2～C4的氯代烷烃；(8)步骤(7)所得产物及强碱溶于MeOH/THF/H2O(80mL，1∶6∶1)，室温搅拌12～48hrs，EtOAc萃取，饱和食盐水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化；(9)惰性气体保护下，步骤(8)所得产物溶于干燥的C2～C4 的氯代烷烃和Pyridine，然后加入DMAP，冷却至0℃，加入TsCl，加完后升至室温，搅拌反应24～72hrs，C2～C4的氯代烷烃萃取，饱和食盐水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，溶于干燥的无水醇溶剂，加入KOAc，加热回流反应1～5hrs，然后浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化；(10)K3Fe(CN)6，K2CO3，DABCO溶于水中，步骤(9)所得产物溶于t-BuOH中，搅拌下加入K2OsO4·2H2O，然后加入K3Fe(CN)6 的水溶液，40～80℃加热反应24～72hrs，然后撤去油浴，降至室温，加入饱和NaHSO3溶液至有绿色沉淀，EtOAc萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析；其中，1mol步骤(9)所得产物加入1000～10000ml EtOAc；(11)惰性气体保护下，步骤(10)所得产物，(n-Pr4N)RuO4，NMO及4 MS溶于干燥的C2～C4的氯代烷烃及MeCN中，室温搅拌反应24～72hrs，TLC显示反应完毕，过滤除去4 MS，低温浓缩，残留物经快速柱层析；(12)惰性气体保护下，步骤(11)所得产物及CeCl3·7H2O溶于干燥的THF(50mL)中，-5～10℃下加入NaBH4，使之自然升至室温反应过夜，然后加入MeOH淬灭反应，Et2O萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析；(13)惰性气体保护下，步骤(12)所得产物、二糖给体及4 MS溶于干燥的CH2Cl2，室温搅拌10～60min，然后浴温降至-78～0℃，向体系中缓慢滴加促进剂TMSOTf或BF3.Et2O，加完后继续于-78～0℃反应0.5～2min，TLC显示给体基本已经没有，撤去干冰浴，向体系中加Et3N淬灭反应，过滤除去固体，浓缩，残留物经快速柱层析后溶于体积比10～50∶1的丙酮和水混和溶剂中，加入0.01-0.5当量Pd(MeCN)2Cl2，搅拌反应1～2天，TLC显示反应完毕，浓缩，柱层析即得。