[发明专利]新型扁桃酸衍生物及其作为凝血酶抑制剂的用途

摘要

本发明提供式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物(包括前体药物)，其中R^a、R¹、R²、Y和R³含义见说明书。所述化合物或衍生物用作胰蛋白酶样蛋白酶(例如凝血酶)的竞争性抑制剂或其前体药物，因此，它们特别用于治疗需要抑制凝血酶的疾病(例如血栓形成)或用作抗凝剂。

主权项

1.一种制备式I化合物的方法，所述化合物为式I化合物或其药学上可接受的衍生物其中Ra为-OH或-CH2OH；R1为一个或多个任选卤基取代基；R2为一个或两个C1-3烷氧基取代基，该取代基的烷基部分为被一个或多个氟基取代的烷基；Y为-CH2-或-(CH2)2-；R3为式I(i)或I(ii)的结构片段：其中R4为H或一个或多个氟基取代基；和X1、X2、X3和X4中的一个或两个为-N-，其余为-CH-，所述方法包括：(i)使式II化合物，其中Ra、R1和R2同以上定义，与式III化合物偶合，其中Y和R3同以上定义；(ii)使式IV化合物，其中Ra、R1、R2和Y同以上定义，与式V化合物偶合， R3CH2NH2 V其中R3同以上定义；(iii)对于制备R1不为一个或多个卤基基团的式I化合物，还原相应的式Ia化合物其中R3a为式I(iii)或I(iv)的结构片段：其中R5为OR6或C(O)OR7；R6为H、C1-10烷基、C1-3烷基芳基或C1-3烷氧基芳基，其中后两个基团的烷基部分任选被一个或多个氧原子隔断，后两个基团的芳基部分任选被一个或多个选自卤基、苯基、甲基或甲氧基的取代基取代，后三个基团也任选被一个或多个卤基取代基取代；R7为C1-10烷基，其中后一基团任选被一个或多个氧原子隔断、C1-3烷基芳基或C1-3烷氧基芳基，其中后两个基团的烷基部分任选被一个或多个氧原子隔断，后两个基团的芳基部分任选被一个或多个选自卤基、苯基、甲基或甲氧基的取代基取代，后三个基团也任选被一个或多个卤基取代基取代；并且Ra、R1、R2、Y、R4、X1、X2、X3和X4同以上定义；(iv)使式XVIA或XVIB相应化合物与氨源反应其中Ra、R1、R2、Y、R4、X1、X2、X3和X4同以上定义；(v)使式XIVA化合物其中Ra、R1、R3和Y同以上定义，与以下化合物反应：(a)相应的氟化卤代链烷；或(b)对于制备其中R2为-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F或-OCH(CH2F)2的式I化合物，与式XIVJ化合物反应， RxS(O)2ORy XIVJ其中Rx为C1-4烷基、C1-4全氟代烷基或苯基，所述苯基任选被甲基、硝基或卤基取代，Ry为-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F或-CH(CH2F)2；(vi)对于制备R1不为一个或多个卤基基团的式I化合物，氢化其中R1为一个或多个卤基基团的相应式I化合物；或(vii)使以上定义的化合物的保护衍生物去保护。