[发明专利]一种制备托特罗定及其L－酒石酸盐的方法

摘要

本发明公开了一种托特罗定及其L－酒石酸盐的制备方法，其步骤是：由对甲酚和肉桂酸制备出6－甲基－4－苯基－3，4－二氢香豆素，进一步制得3－(2－羟基－5－甲基苯基)－3－苯基丙醇，进一步制得3－(2－羟基－5－甲基苯基)－3－苯基卤代丙烷进一步制得3－(2－羟基保护基－5－甲基苯基)－3－苯基卤代丙烷，进一步制得N，N－二异丙胺－3－(2－羟基保护基－5－甲基苯基)－3－苯基丙胺，最后得到消旋的托特罗定(I)。用L－(+)－酒石酸拆分消旋托特罗定I，制得L－(+)－酒石酸－R－托特罗定。本发明操作简便，无需使用四氢铝锂或DIBAL－H等还原试剂，反应产率高，成本低，工艺稳定，适合工业化生产。

主权项

1.一种制备化学式为(I)的托特罗定的方法，包括下列步骤：a.对甲酚和肉桂酸在硫酸催化下发生加成缩合反应得到化学式为(II)的6-甲基-4-苯基-3，4-二氢香豆素；b.化学式为(II)的6-甲基-4-苯基-3，4-二氢香豆素在溶剂中、在还原剂和催化剂存在下，经开环反应制得化学式为(III)的3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或异丙醚中的一种或一种以上的混合溶剂，所述还原剂选自硼氢化钠或硼氢化钾，所述催化剂选自碘、氯化锌、三氯化铝或三氟化硼乙醚；c.化学式为(III)的3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇与卤代试剂发生卤代反应，得到化学式为(IV)的3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基卤代丙烷，其中所述卤代试剂选自三溴化磷、四溴化碳、三苯基磷、三氯化磷、三氯氧磷或氯化亚砜；d.化学式为(IV)的3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基卤代丙烷与羟基保护基反应，制得化学式为(V)的3-(2-羟基保护基-5-甲基苯基)-3-苯基卤代丙烷，其中所述的羟基保护基选自酯类、硅醚类或苄醚类，化学式(IV)中R代表羟基保护基；e.化学式为(V)的3-(2-羟基保护基-5-甲基苯基)-3-苯基卤代丙烷在溶剂中与二异丙胺发生偶联反应，制得化学式为(VI)的N，N’-二异丙胺-3-(2-羟基保护基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，其中所述的溶剂选自乙腈、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯或二甲基甲酰胺；f.化学式为(VI)的N，N’-二异丙胺-3-(2-羟基保护基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺脱除羟基保护基后，制得所述化学式为(I)的托特罗定