[发明专利]含有生物可裂解二硫化物连接物的前药和共药

摘要

本发明提供通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供包含一种或多种通式(I)的化合物或其中间体和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。本发明还提供包括含有通式(I)的化合物的NO释放前药、双前药和协同前药的前药的制备方法和使用方法。

主权项

1.一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：通式(I)其中，a是0-2；B独立地代表键、(CH₂)_b、(CH₂CH₂O)_c、S-S、S-S＝O、S-SO₂或S-S＝NH；b是1-6；c是1-1000；A和A¹独立地代表键、(CH₂)_d、1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基；d是1-8；D¹代表包含一个或多个官能团的治疗剂，所述官能团选自-OH、-SH、-NHR¹、-CO₂H、-CONHR¹、-OC(＝O)NHR¹、-SO₂NHR¹、-OSO₂NHR¹、-N(R¹)C(＝O)NHR¹和-N(R¹)SO₂NHR¹；D²独立地代表D¹、肽、蛋白质、单克隆抗体、维生素、R²、R³、R⁴、NO、NO₂、NONOate或任意其它氧化氮释放基团或分子、包含一个或多个水溶性官能团的基团或分子、聚合物或氨基酸；E独立地代表CH₂或键；L¹和L²独立地代表键、O、S、NR¹、L或选自以下的连接：L是R¹²或具有任意方向键的基团，独立地选自：X独立地代表键、C、O、S或NR¹；Y独立地代表键、C＝O、C＝S、S＝O、SO₂、P(＝O)XR¹或(CH₂)_d；其中d限定如上；Z独立地代表键或(CH₂)_j；其中j是1-4；R¹独立地代表键、H、(C₁-C₈)烷基、取代的(C₁-C₈)烷基、(C₅-C₁₄)芳基、芳烷基或M^e+；R²独立地代表H、NH₂或NHAc；R³独立地代表H、CO₂R⁵或CH₂CO₂R⁵；R⁴独立地代表H、OH、O-(C₁-C₈)烷基、OM^e+或选自以下的基团：M独立地代表Na、K或药学上可接受的金属离子；e＝1-3；R⁵每次出现时独立地代表H、M^e+、(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₈)环烷基、取代的(C₅-C₁₄)芳基、杂(C₂-C₁₄)芳基、C(＝O)(CH₂)_fCHR⁹CO₂R⁵、CH₂C(＝O)OR⁵、P(＝O)(OR⁵)₂、X²独立地代表O、S、SO、SO₂或NR⁵；R⁶独立地代表H、Na⁺、K⁺、任意其它药学上可接受的金属离子、(C₁-C₈)烷基或(C₃-C₈)环烷基；R⁷在每次出现时独立地代表相同或不同的R⁵；R⁸独立地代表CH₂、O、NR⁴、S、S＝O或O＝S＝O；R⁹独立地代表H、(C₁-C₈)烷基或氨基酸；f是0-6；g是0-1；h是1-2000；i是1-4；R¹⁰和R¹¹独立地代表H、(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₈)环烷基或选自以下的基团：前提是当R¹⁰选自以上基团时，R¹¹代表H或(C₁-C₈)烷基，并且当R¹¹选自以上基团时，R¹⁰代表H或(C₁-C₈)烷基；R¹²独立地代表选自以下的基团：X³独立地为O或NR⁷。