[发明专利]酰氨基化合物及它们作为药物的用途

摘要

本发明涉及1型11－β羟基类固醇脱氢酶的抑制剂、盐皮质激素受体(MR)的拮抗剂及其药用组合物。本发明的化合物可用于治疗各种与1型11－β羟基类固醇脱氢酶的表达或活性有关的疾病和/或与醛固酮过量有关的疾病。

主权项

1.式Ia的化合物：或其药学上可接受的盐或前体药物，其中：L不存在或为S(O)₂、S(O)、S、C(O)、C(O)O、C(O)O-(C_1-3亚烷基)或C(O)NR^L；Ar为芳基或杂芳基，各自被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代；R^L为H或C_1-6烷基；R¹为H、C(O)OR^b’、S(O)R^a’、S(O)NR^c’R^d’、S(O)₂R^a’、S(O)₂NR^c’R^d’、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被1、2或3个R¹⁴任选取代；R²为H、C_1-6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，各自被1、2或3个R¹⁴任选取代；R³为H、C_1-6烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代；或R³为NR^3aR^3b；R^3a和R^3b各自独立地为H、C_1-6烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基，各自被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代；或R^3a和R^3b与它们连接的N原子一起形成4-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个-W’-X’-Y’-Z’任选取代；R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹各自独立地为H、OC(O)R^a’、OC(O)OR^b’、C(O)OR^b’、OC(O)NR^c’R^d’、NR^c’R^d’、NR^c’C(O)R^a’、NR^c’C(O)OR^b’、S(O)R^a’、S(O)NR^c’R^d’、S(O)₂R^a’、S(O)₂NR^c’R^d’、SR^b’、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被1、2或3个R¹⁴任选取代；或R¹和R²与它们连接的碳和氮原子一起形成3-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个R¹⁴任选取代；或R¹和R³与它们连接的碳原子和插入的-NR²CO-部分一起形成4-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个R¹⁴任选取代；或R²和R³与它们连接的碳和氮原子一起形成3-14元杂环烷基，该基团被1、2或3个R¹⁴任选取代；或R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或杂环烷基，该基团被1、2或3个R¹⁴任选取代；或R⁶和R⁷与它们连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或杂环烷基，该基团被1、2或3个R¹⁴任选取代；或R⁸和R⁹与它们连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或杂环烷基，该基团被1、2或3个R¹⁴任选取代；或R¹⁰和R¹¹与它们连接的碳原子一起形成3-14元环烷基或杂环烷基，该基团被1、2或3个R¹⁴任选取代；或R⁴和R⁶与它们连接的碳原子一起形成3-7元稠合环烷基或3-7元稠合杂环烷基，该基团被1、2或3个R¹⁴任选取代；或R⁶和R⁸与它们连接的碳原子一起形成3-7元稠合环烷基或3-7元稠合杂环烷基，该基团被1、2或3个R¹⁴任选取代；R¹⁴为卤代、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a’、SR^a’、C(O)R^b’、C(O)NR^c’R^d’、C(O)OR^a’、OC(O)R^b’、OC(O)NR^c’R^d’、NR^c’R^d’、NR^c’C(O)R^d’、NR^c’C(O)OR^a’、S(O)R^b’、S(O)NR^c’R^d’、S(O)₂R^b’或S(O)₂NR^c’R^d’；W、W’和W”各自独立不存在或为C_1-6亚烷基、C_2-6亚链烯基、C_2-6亚炔基、O、S、NR^e、CO、COO、CONR^e、SO、SO₂、SONR^e或NR^eCONR^f，其中所述C_1-6亚烷基、C_2-6亚链烯基、C_2-6亚炔基各自被1、2或3个卤代、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基任选取代；X、X’和X”各自独立不存在或为C_1-6亚烷基、C_2-6亚链烯基、C_2-6亚炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C_1-6亚烷基、C_2-6亚链烯基、C_2-6亚炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基被一个或多个卤代、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基任选取代；Y、Y’和Y”各自独立不存在或为C_1-6亚烷基、C_2-6亚链烯基、C_2-6亚炔基、O、S、NR^e、CO、COO、CONR^e、SO、SO₂、SONR^e或NR^eCONR^f，其中所述C_1-6亚烷基、C_2-6亚链烯基、C_2-6亚炔基各自被1、2或3个卤代、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基任选取代；Z、Z’和Z”各自独立地为H、卤代、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基被1、2或3个卤代、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^d、NR^cC(O)OR^a、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b或S(O)₂NR^cR^d任选取代；其中连接于同一原子的2个-W-X-Y-Z任选形成被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”任选取代的3-14元环烷基或3-14元杂环烷基；其中连接于同一原子的2个-W’-X’-Y’-Z’任选形成被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”任选取代的3-14元环烷基或3-14元杂环烷基；其中-W-X-Y-Z不是H；其中-W’-X’-Y’-Z’不是H；其中-W”-X”-Y”-Z”不是H；R^a和R^a’各自独立地为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；R^b和R^b’各自独立地为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；R^c和R^d各自独立地为H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；或R^c和R^d与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；R^c’和R^d’各自独立地为H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；或R^c’和R^d’与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；R^e和R^f各自独立地为H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被H、OH、氨基、卤代、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基任选取代；或R^e和R^f与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；且q为1或2；前提是：(a)当L不存在且R²为甲基时，则R³不是被S(O)₂R^b取代的C_2-3烷基；(b)当L不存在且R³为甲基时，则R²不是被NR^c’R^d’取代的乙基；(c)当L为S(O)₂且Ar为4-甲基苯基时，则R³不是被芳基4位-取代的哌嗪-1-基；(d)当L为S(O)₂且q为2时，则Ar不是被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z任选取代的芳基；(e)当L为C(O)NH且Ar为被COOH取代的苯基时，则R³不是被2个-W’-X’-Y’-Z’取代的杂芳基或被2个-W’-X’-Y’-Z’取代的乙基；且(f)R³不是被1个-C(O)-(C_1-4烷基)或1个-C(O)O(C_1-4烷基)N-取代的哌啶-3-基。