[发明专利]用于治疗血栓性疾病的P2Y1受体的脲拮抗剂

摘要

本发明提供新颖的吡啶基或苯基脲及其类似物，其为人类P₂Y₁受体的选择性抑制剂。本发明还提供含有该化合物的各种药物组合物及治疗与P₂Y₁受体活性的调节相关的疾病的方法。

主权项

1.一种式(I)的化合物，或其立体异构体或医药上可接受的盐或溶剂化物，其中：环A是经0-5个R1取代的C6-10芳基，或含有碳原子及1-4个选自N、NR11、O及S(O)p的杂原子的5-至10-元杂环，其中所述杂环经0-5个R1取代；环B含有碳原子和1-4个选自N、NR11、N→O、S(O)p及O的环杂原子的5-至6-元杂芳基，其中所述杂芳基经0-4个R7取代；但条件为环B不为噻唑基；W为O或S；X2为-(CR16R17)s-或-(CR16R17)tC(O)(CR16R17)r-；Y为O、S、NH、-OCR18R19-、-CH＝CH-或-CONH-；R1各次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CRfRf)r-NR12R13、-(CRfRf)r-C(O)Rc、-(CRfRf)r-CO2Rc、-(CRfRf)r-C(O)NR12R13、-C(O)NR14(CRfRf)tN12R13、-(CRfRf)r-OC(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)Rd、-(CRfRf)r-NR14C(O)ORh、-NR14(CRfRf)nC(O)Rd、-NR14CO(CRfRf)nORc、-(CH2)r-CR13(＝NORc)、-S(O)pNR12R13、-(CRfRf)r-NR14S(O)pNR12R13、-NR14SO2CF3、-NR14S(O)pRd、-S(O)2CF3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-OP(O)(OEt)2、-O(CH2)2OP(O)(OEt)2、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷基、经0-2个Ra取代的C1-8烷基、经0-2个Ra取代的C2-8烯基、经0-2个Ra取代的C2-8炔基、经0-5个Rb取代的-(CRfRf)r-C3-13碳环、或含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O及S(O)p的杂原子的-(CRfRf)r-5-至10-元杂环，其中所述杂环经0-5个Rb取代；或者，二个相邻碳原子上的二个R1与其所连结的碳原子一起形成5-至7-元的含有碳原子及0-3个选自N、NR11、O及S(O)p的额外杂原子及0-2个羰基的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环经0-4个Rb取代；R6为经0-3个R6a取代的-(CRfRf)n-苯基或经0-3个R6a取代的-(CRfRf)n-吡啶基；R6a各次出现时独立为F、Cl、Br、I、-(CRiRi)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-CF2CF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、Si(Me)3、Si(C1-4烷基)3、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、经0-2个Ra取代的C1-8 烷基、经0-2个Ra取代的C2-8烯基、经0-2个Ra取代的C2-8炔基、经0-2个Re取代的-(CRfRf)r-C3-10碳环、或含有碳原子及1-4个选自N、NR11、O及S(O)p的杂原子的-(CRfRf)r-5-至10-元杂环，其中所述杂环经0-2个Re取代；或者，当两个R6a连接至相邻原子时，它们与其所连结的原子一起形成5-至7-元的含有碳原子和0-2个选自N、NR11、O及S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个环双键的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环经0-2个Rb取代；R7各次出现时独立为F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、经0-2个Ra取代的C1-8烷基、经0-2个Ra取代的C2-8烯基、经0-2个Ra取代的C2-8炔基、经0-3个Rb取代的-(CRfRf)r-C3-10碳环、或含有碳原子及1-4个选自N、NR7b、O及S(O)p的杂原子的-(CRfRf)r-5-至10-元杂环，其中所述杂环经0-3个Rb取代；或者，二相邻碳原子上的二个R7一起形成5-至7-元的含有碳原子及0-3个选自O、N、NR7b及S(O)p的杂原子的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环经0-2个R7c取代；R7b为H、C1-4烷基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)苯基、-C(O)苄基或苄基；R7c各次出现时独立为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4烷基、经0-3个Rb取代的苯基或经0-3个Rb取代的苄基；R11各次出现时独立为H、C1-4烷氧基、经0-2个Ra取代的C1-8烷基、经0-1个Ra取代的C2-4烯基、经0-1个Ra取代的C2-4炔基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)(CH2)n(5-至10-元杂芳基)、-C(O)O(C1-8烷基)、-C(O)O(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)O(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)O(CH2)n(5-至10-元杂芳基)、-C(O)O(CH2)2-4(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-8烷基)、-C(O)NH(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)NH(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)NH(CH2)n(5-至10-元杂芳基)、-S(O)2(C1-8烷基)、-S(O)2(CH2)n(C3-6环烷基)、-S(O)2(CH2)n(C6-10芳基)、-S(O)2(CH2)n(5-至10-元杂芳基)、-(CRfRf)r-C3-10 碳环或-(CRfRf)r-5至10元杂环；其中所述烷基、环烷基、苯基、芳基和碳环经0-2个Rb取代，及所述杂芳基及杂环经0-2个Rb取代且含有碳原子和1-4个选自N、NRf、O及S(O)p的杂原子；R12各次出现时独立为H、C1-6烷基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(CH2)n(C6-10 芳基)、-C(O)(CH2)n(5-至10-元杂芳基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OCH2(C6-10 芳基)、-(CH2)nC(O)OCH2(5-至10-元杂芳基)、-(CH2)nOC(O)(C1-4烷基)、-(CH2)nOC(O)(C6-10芳基)、-(CH2)nOC(O)(5-至10-元杂芳基)、-(CH2)nC(O)O(C1-4 烷基)、-(CH2)nC(O)O(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)O(5-至10-元杂芳基)、-(CH2)nC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)nC(O)NH(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)NH(5-至10-元杂芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)tOC(O)NH(C6-10芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(5-至10-元杂芳基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n(C6-10芳基)、-S(O)2(CH2)n(5-至10-元杂芳基)、-(CRfRf)n-(C6-10芳基)或-(CRfRf)n-5至10元杂芳基，其中所述烷基及芳基经0-2个Rg取代；及所述杂芳基经0-2个Rg 取代且含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O及S(O)p的杂原子；R13各次出现时独立为H、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；或者，当连结至同一个氮原子时，R12和R13一起形成5-至10-元的含有碳原子和1-2个选自N、NR11、O及S(O)p的额外杂原子的杂环；R14各次出现时独立为H、经0-2个R14a取代的C1-6烷基、经0-2个R14a取代的C2-6烯基、经0-2个R14a取代的C2-6炔基、经0-3个Rg取代的-(CH2)r-C3-10碳环或含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-至10-元杂环，其中所述杂环经0-3个Rg取代；R14a各次出现时独立为H、C1-4烷基、ORf、Cl、F、Br、I、＝O、CF3、CN、NO2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NR12R13或-S(O)pRf；R16各次出现时独立为H、F、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、经0-2个Ra取代的C2-6烯基、经0-2个Ra取代的C2-6炔基或经0-2个Rb取代的-(CH2)r-苯基；R17各次出现时独立为H、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；或者，相同碳原子上的R16和R17一起形成3-至7-元的含有碳原子和0-2个选自N、NR11、O及S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个双键的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环经0-2个Rb取代；或者，二相邻原子上的二个R16一起形成3-至7-元的含有碳原子及0-2个选自N、NR11、O及S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个双键的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环经0-2个Rb取代；R18各次出现时独立为H、F或C1-6烷基；R19各次出现时独立为H、OH、-C(O)ORf或C1-6烷基；Ra各次出现时独立为F、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、经0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环或含有碳原子及1-4个选自N、NRf、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-至10-元杂环，其中所述杂环经0-3个Re取代；Rb各次出现时独立为H、＝O、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rc、-(CH2)r-C(O)ORc、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4 卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4 烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、经0-2个Ra取代的C1-8烷基、经0-2个Ra取代的C2-8烯基、经0-2个Ra取代的C2-8炔基、经0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或含有碳原子和1-4个选自N、NRf、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-至10-元杂环，其中所述杂环经0-3个Re取代；Rc各次出现时独立为H、-OP(O)(OEt)2、经0-2个Re取代的C1-8烷基、经0-2个Re取代的C2-8烯基、经0-2个Re取代的C2-8炔基、经0-2个Re取代的-(CRfRf)r-C3-8环烷基、经0-2个Re取代的-(CRfRf)r-C6-10芳基、或含有碳原子和1-4个选自N、NRf、O及S(O)p的杂原子的-(CRfRf)r-5-至10-元杂环，其中所述杂环经0-2个Re取代；Rd各次出现时独立为CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、经0-2个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或含有碳原子和1-4个选自N、NRf、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-至10-元杂环，其中所述杂环经0-2个Re取代；Re各次出现时独立为H、＝O、-(CH2)r-ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)ORf、-NR14C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-NR14SO2NR12R13、-NR14SO2-C1-4烷基、-NR14SO2CF3、-NR14SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-ORh、-(CF2)rCF3、Si(Me)3、Si(Me)2(t-Bu)、Si(C1-4烷基)3、经0-2个Rg取代的C1-8烷基、经0-2个Rg取代的C2-8烯基、经0-2个Rg取代的C2-8炔基、经0-2个Rg取代的-(CH2)r-C3-8环烷基、经0-2个Rg取代的-(CH2)r-C6-10芳基、或含有碳原子和1-4个选自N、NRf、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-至10-元杂环，其中所述杂环经0-2个Rg取代；Rf各次出现时独立为H、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；Rg各次出现时独立为H、＝O、ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-NRfC(O)Rf、-C(O)NRfRf、-SO2NRfRf、-NRfSO2NRfRf、-NRfSO2-C1-4烷基、-NRfSO2CF3、-NRfSO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)rCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基；Rh各次出现时独立为经0-2个Rg取代的C1-6烷基、经0-2个Rg取代的-(CH2)n-苯基；或含有碳原子和1-4个选自N、NRf、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5-至10-元杂环，其中所述杂环经0-2个Rg取代；Ri各次出现时独立为H、经0-2个Rg取代的C1-6烷基、经0-2个Rg取代的-(CH2)n-苯基；或含有碳原子和1-4个选自N、NRf、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5-至10-元杂环，其中所述杂环经0-2个Rg取代；n各次出现时分别选自0、1、2、3及4；p各次出现时分别选自0、1及2；r各次出现时分别选自0、1、2、3及4；s各次出现时分别选自0、1、2及3；及t各次出现时分别选自1、2、3及4；但条件为：(i)当环B为a)Y为O、环A为3-CF3-苯基时，则R6不为4-OMe-苯基；b)Y为O、环A为噻吩基、苯基、二甲基取代的苯基或氟苯基时，则R6 不为甲基取代的二氢茚基；c)Y为O、环A为未经取代的噻唑基时，则R6不为苯基或经取代的苯基；d)Y为S、环A为苯基时，则R6不为4-Me-苯基；(ii)当环B为Y为O时，则环A不为3-CN-苯基；或(iii)当环B为Y为S时，则环A不为苯基或经取代的苯基。