[发明专利]以MMP抑制剂形式使用的被取代的四氢异喹啉、其制备方法和其以药物形式的应用

摘要

本发明涉及式(I)化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、A、n和L具有说明书中所示的含义。还公开了用于预防和/或治疗活性增强的基质金属蛋白酶参与其进展的疾病的药物形式的本发明的化合物。

主权项

1.式(I)化合物和其药理学可接受的盐，其中R₁、R₂和R₃彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、NO₂、CN、OH、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)链烯基、(C₃-C₈)环烷基、-(C₁-C₄)烷基-(C₃-C₈)环烷基、-(C₃-C₈)环烷基-(C₁-C₄)烷基、O(C₁-C₆)烷基、O(C₂-C₆)链烯基、O(C₃-C₈)环烷基、O(C₁-C₄)烷基-(C₃-C₈)环烷基、O(C₃-C₈)环烷基-(C₁-C₄)烷基、OC(O)-(C₁-C₆)烷基、OC(O)-(C₂-C₆)链烯基、OC(O)-(C₃-C₈)环烷基、OC(O)-(C₁-C₄)烷基-(C₃-C₈)环烷基、OC(O)-(C₃-C₈)环烷基-(C₁-C₄)烷基、C(O)O-(C₁-C₆)烷基、C(O)O-(C₂-C₆)链烯基、C(O)O-(C₃-C₈)环烷基、C(O)O-(C₁-C₄)烷基-(C₃-C₈)环烷基、C(O)O-(C₃-C₈)环烷基-(C₁-C₄)烷基、C(O)NR₆R₇、NR₆R₇或NR₆C(O)R₇，其中R₆和R₇彼此独立地是H或(C₁-C₆)烷基，A是C(O)R₅或CH₂SH，其中R₅是OR₆、NR₆R₇或NR₆OH，n是0、1或2；L被定义为-O-、-NR₁₄-、共价键或-(CH₂)_q-，其中R₁₄被定义为H或(C₁-C₆)烷基，且q是1、2、3或4，且R₄是苯基或(C₅-C₁₄)杂芳基，其中所述的苯基或(C₅-C₁₄)杂芳基任选地被1、2或3个彼此独立地选自下组的取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、NO₂、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)链烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₃-C₈)环烷基、(C₁-C₄)烷基-(C₃-C₈)环烷基、-(C₃-C₈)环烷基-(C₁-C₄)烷基、O(C₁-C₆)烷基、O(C₂-C₆)链烯基、O(C₂-C₆)炔基、O(C₃-C₈)环烷基、O(C₁-C₄)烷基-(C₃-C₈)环烷基、O(C₃-C₈)环烷基-(C₁-C₄)烷基、-O(C₁-C₄)烷基-O-(C₁-C₆)烷基或NR₈R₉，其中R₈和R₉被彼此独立地定义为H、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)链烯基、(C₃-C₈)环烷基、-(C₁-C₄)烷基-(C₃-C₈)环烷基、-(C₃-C₈)环烷基-(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₆)炔基、C(O)-V-(C₁-C₆)烷基、C(O)-V-(C₂-C₆)链烯基、C(O)-V-(C₃-C₈)环烷基、C(O)-V-(C₁-C₄)烷基-(C₃-C₈)环烷基、C(O)-V-(C₃-C₈)环烷基-(C₁-C₄)烷基或C(O)-V-(C₂-C₆)炔基，其中V是共价键、-O-或-NH-，和其中R₈和R₉可以一起形成5-或6-元环，其中所述的苯基或(C₅-C₁₄)杂芳基任选地被基团T-Z取代，其中T被定义为共价键、-O-、-S-、-O(C₁-C₄)烷基-、-N(R₁₀)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R₁₀)-、-N(R₁₀)-C(O)-或-N(R₁₀)-C(O)-N(R₁₁)-，其中R₁₀和R₁₁彼此独立地是H或(C₁-C₄)烷基，Z选自苯基、(C₅-C₁₄)杂芳基、(C₃-C₈)杂环烷基或苯并环(C₅-C₇)烯-1-酮，其中所述的苯基、苯并环(C₅-C₇)烯-1-酮、(C₅-C₁₄)杂芳基或(C₃-C₈)杂环烷基是未被取代的或者被1、2或3个彼此独立地选自下组的取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、NO₂、(C₁-C₆)烷基、SO₂(C₁-C₆)烷基、O(C₁-C₄)烷基-O-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₄)烷基-C(O)-O(C₁-C₆)烷基、O(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)链烯基、(C₃-C₈)环烷基、-(C₁-C₄)烷基-(C₃-C₈)环烷基或-(C₃-C₈)环烷基-(C₁-C₄)烷基，其中链烯基、烷基或环烷基中的一个或多个CH₂基团可以被O或C(O)代替，或者O(C₂-C₆)链烯基、O(C₃-C₈)环烷基、O(C₁-C₄)烷基-(C₃-C₈)环烷基、O(C₃-C₈)环烷基-(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₆)炔基、O(C₂-C₆)炔基或NR₁₂R₁₃，其中R₁₂和R₁₃被彼此独立地定义为H、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)链烯基、(C₃-C₈)环烷基、-(C₁-C₄)烷基-(C₃-C₈)环烷基、-(C₃-C₈)环烷基-(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₆)炔基、C(O)-W-(C₁-C₆)烷基、C(O)-W-(C₂-C₆)链烯基、C(O)-W-(C₃-C₈)环烷基、C(O)-W-(C₁-C₄)烷基-(C₃-C₈)环烷基、C(O)-W-(C₃-C₈)环烷基-(C₁-C₄)烷基或C(O)-W-(C₂-C₆)炔基，其中W是共价键、-O-或-NH-；其中(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₆)链烯基、(C₃-C₈)环烷基或(C₂-C₆)炔基中的一个或多个H原子可以任选地彼此独立地被F原子代替，排除其中各基团含义如下的化合物：R₁、R₂和R₃是H，A是C(O)OH，n是1，L是共价键，且R₄是4-(4’-氯联苯基)；或者R₁和R₂是O-甲基，R₃是H，A是C(O)OH，n是1，L是共价键，且R₄是4-(4’-氯联苯基)；或者R₁是OH或O-苄基，R₂是H或O-甲基，R₃是H，A是C(O)NHOH，n是1，L是共价键，且R₄是未被取代的或者被甲基、甲氧基、NH₂、NO₂或Cl取代的苯基；或者R₁和R₂是H、OH或O(C₁-C₆)烷基，R₃是H，A是C(O)NHOH，n是1，L是共价键，且R₄是未被取代的或者被H、OH、O(C₁-C₆)烷基或O(C₁-C₁₂)芳基、Br、Cl、NO₂、NH₂、(C₁-C₆)烷基或(C₁-C₁₂)芳基取代的苯基。