[发明专利]具有抗增殖活性的3－氰基喹啉衍生物有效
| 申请号： | 200480037566.6 | 申请日： | 2004-12-15 |
| 公开（公告）号： | CN1893944A | 公开（公告）日： | 2007-01-10 |
| 发明（设计）人： | E·J·E·弗雷尼;P·J·J·A·布伊恩斯特斯;K·范埃米伦;W·C·J·恩布里齐特斯;T·P·S·佩雷拉 | 申请（专利权）人： | 詹森药业有限公司 |
| 主分类号： | A61K31/439 | 分类号： | A61K31/439;C07D498/08;A61P35/00 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 | 代理人： | 温宏艳;黄可峻 |
| 地址： | 比利时*** | 国省代码： | 比利时;BE |
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| 摘要： | 本发明涉及式(I)的化合物及其N－氧化物形式、可药用加成盐和立体化学异构形式。式(I)的化合物抑制酪氨酸激酶。 | ||
| 搜索关键词： | 具有 增殖 活性 喹啉 衍生物 | ||
【主权项】：
1.下式(I)表示的化合物 ![]()
其N-氧化物形式、可药用加成盐和立体化学异构形式，其中 Z表示O、NH或S； Y表示-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CO- NR14-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-CO-NH-C1-6烷基-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、C1-6烷基 -CO-C1-6烷基、-C1-2烷基-NH-CO-CH2R15-NH-； X1表示直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR10、-NR10-C1-2烷基-、NR16-CO-、NR16-CO-C1-2烷基、-O-N＝CH-或C1-2烷基； X2表示直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR11、NR11-C1-2烷基-、NR17-CO-、NR17-CO-C1-2烷基、Het20-C1-2烷基、-O-N＝CH-或C1-2烷基； R1表示氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、 被卤素取代的C1-6烷氧基-、 被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基； R2表示氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、Het16-羰基-、C1-4烷 基氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰 基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷基-、C3-6环烷基 氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羟基硼烷、被卤素取代的C1-6烷氧基-、 被一个或当可能时被两个或更多个选自卤素、羟基或NR4R5的取代基取 代的C1-4烷基、 C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任选被一个或当可能时被两个或更多 个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代； R3表示氢、羟基、Ar3-氧基、Ar4-C1-4烷基氧基-、C1-4烷基氧基-、 任选被Het12取代的C2-4烯基氧基-；或R3表示被一个或当可能时被两 个或更多个选自C1-4烷基氧基-、羟基、卤素、Het2、-NR6R7、-羰基- NR8R9或Het3-羰基-的取代基取代的C1-4烷基氧基； R4和R5各自独立地选自氢或C1-4烷基； R6和R7各自独立地选自氢、C1-4烷基、Het8、氨基磺酰基-、单-或 二(C1-4烷基)-氨基磺酰基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、 羟基羰基-C1-4烷基-、C3-6环烷基、Het9-羰基-C1-4烷基-、Het10-羰基-、 多羟基-C1-4烷基-、Het11-C1-4烷基-或Ar2-C1-4烷基-； R8和R9各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、Het4、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-、或多羟基-C1-4烷基-； R10表示氢、C1-4烷基、Het5、Het6-C1-4烷基-、任选被Het7-C1-4烷 基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-、或任选被一个或当可能时被两个或更多个选自氢、羟基、氨基 或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基； R11表示氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17、Het18-C1-4烷 基-、任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基 磺酰基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-、或任选被一个或当可能时被两个或 更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基； R12表示氢、C1-4烷基、Het13、Het14-C1-4烷基-、或任选被一个或当 可能时被两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基 取代的苯基； R13和R14各自独立地选自氢、C1-4烷基、Het15-C1-4烷基-或C1-4烷基 氧基C1-4烷基-； R15表示氢，或任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基 苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基； R16和R17各自独立地选自氢、C1-4烷基、Het21-C1-4烷基或C1-4烷基 氧基C1-4烷基； Het1表示选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧 杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基 或吡咯烷基的杂环，其中所述Het1任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代； Het2表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、 或二硫杂环己烷基的杂环，其中所述Het2任选被一个或当可能时被两 个或更多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-、氨基C1-4烷基-、单- 或二(C1-4烷基)氨基-磺酰基-、氨基磺酰基-的取代基取代； Het3、Het4和Het8各自独立地表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、 呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑 基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het3、Het4或Het8任选被一个或当可能时被两个或更多个选自羟基-、氨基-、C1-4烷基-、 C3-6环烷基-C1-4烷基-、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基或 氨基-C1-4烷基-的取代基取代； Het5表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述Het5任选被一 个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷 基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代； Het6和Het7各自独立地表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌 啶基的杂环，其中所述Het6和Het7任选被一个或当可能时被两个或更 多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷 基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代； Het9和Het10各自独立地表示选自呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪 基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、 二唑基、吡啶基或吡咯烷基的杂环，其中所述Het9或Het10任选被C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-或氨基-C1-4烷基-取代； Het11表示选自吲哚基或下式的杂环： ![]()
Het12表示选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、 或二硫杂环己烷基的杂环，其中所述Het12任选被一个或当可能时被两 个或更多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-或单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-的取代基取代； Het13表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述Het13任选被一 个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷 基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代； Het14表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的杂环，其中 所述Het14任选被一个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的 取代基取代； Het15和Het21各自独立地表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌 啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或当可能时被两个或更多个选 自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多 羟基-C1-4烷基-的取代基取代； Het16表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧杂硼杂环 戊烷或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或多个选自C1-4烷基的 取代基取代；和 Het17表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述Het17任选被一 个或当可能时被两个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷 基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代； Het18和Het19各自独立地表示选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌 啶基的杂环，其中所述Het18和Het19任选被一个或当可能时被两个或 更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代； Het20表示选自吡咯烷基、2-吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、 咪唑基或吡唑烷基的杂环，其中所述Het20任选被一个或当可能时被两 个或更多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基 C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；和 Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自独立地表示任选被氰基、C1-4烷基磺 酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C1-4烷基、氨 基磺酰基-、羟基-、C1-4烷基氧基-和C1-4烷基取代的苯基。
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