[发明专利]通过α－氯代环氧酯制备酸的方法

摘要

本发明涉及一种通过一种氯代环氧酯制备某些式(I)的酸的方法，这种酸可用作磷酰二酯酶4的抑制剂。

主权项

1.一种富集顺式的式(IA)化合物的方法：其中：R₁是-(CR₄R₅)nC(O)O(CR₄R₅)mR₆、-(CR₄R₅)nC(O)NR₄(CR₄R₅)mR₆、-(CR₄R₅)nO(CR₄R₅)mR₆或-(CR₄R₅)rR₆，其中烷基部分是未取代的或被一个或多个卤原子取代；m是0-2；n是0-4；r是0-6；R₄和R₅独立地选自H或C_1-2烷基；R₆是H、甲基、羟基、芳基、卤代的芳基、芳氧基-C_1-3烷基、卤代的芳氧基-C_1-3烷基、二氢茚基、茚基、C_7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C_3-6环烷基或含有一个或两个不饱和键的C_4-6环烷基，其中环烷基或杂环基是未取代的或者被1-3个甲基、一个乙基或一个羟基取代；条件是：a)当R₆是羟基时，则m是2；或者b)当R₆是羟基时，则r是2-6；或者c)当R₆是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，则m是1或2；或者d)当R₆是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，则r是1-6；e)当n是1，并且m是0时，则-(CR₄R₅)nO(CR₄R₅)mR₆中的R₆不是H；X是YR₂；Y是O；X₂是O；R₂是-CH₃或-CH₂CH₃，它选择性地被一个或多个卤原子取代；R和R^*是H或C(O)E，其中R或R^*中的一个总是H，而另一个总是C(O)E，其中E是OR₁₄或SR₁₄；W是键或C_2-6链烯基或C_2-6炔基；当W是键时，R’是H、卤素、C_1-4烷基、CH₂NHC(O)C(O)NH₂、卤代的C_1-4烷基、CN、OR₈、CH₂OR₈、NR₈R₁₀、CH₂NR₈R₁₀、C(Z’)H、C(O)OR₈或C(O)NR₈R₁₀；而当W是C_2-6链烯基或C_2-6炔基时，则R’是COOR₁₄、C(O)NR₄R₁₄或R₇；R₇是-(CR₄R₅)_qR₁₂或C_1-6烷基，其中R₁₂或C_1-6烷基是未取代的或被一个或多个下列基团取代：未取代的或被1-3个氟原子取代的甲基或乙基、-F、-Br、-Cl、-NO₂、-NR₁₀R₁₁、-C(O)R₈、-CO₂R₈、-O(CH₂)₂-₄OR₈、-O(CH₂)_qR₈、-CN、-C(O)NR₁₀R₁₁、-O(CH₂)_qC(O)NR₁₀R₁₁、-O(CH₂)_qC(O)R₉、-NR₁₀C(O)NR₁₀R₁₁、-NR₁₀C(O)R₁₁、-NR₁₀C(O)OR₉、-NR₁₀C(O)R₁₃、-C(NR₁₀)NR₁₀R₁₁、-C(NCN)NR₁₀R₁₁、-C(NCN)SR₉、-NR₁₀C(NCN)SR₉、-NR₁₀C(NCN)NR₁₀R₁₁、-NR₁₀S(O)₂R₉、-S(O)_m’R₉、-NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀R₁₁、-NR₁₀C(O)C(O)R₁₀或R₁₃；q是0、1或2；R₁₂是R₁₃、C₃-C₇环烷基、未取代的或取代的芳基或选自下列基团的杂芳基：(2-、3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、喹啉基、萘基和苯基；R₈独立地选自H或R₉；R₉是选择性地被1-3个氟原子取代的C_1-4烷基；R₁₀是OR₈或R₁₁；R₁₁是H或选择性地被1-3个氟原子取代的C_1-4烷基；或者当R₁₀和R₁₁一起作为NR₁₀R₁₁时，它们可以与N原子一起形成一个由C或C和一个或多个选自O、N或S的杂原子构成的5-7元环；R₁₃是取代的或未取代的杂芳基，选自噁唑啉基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑啉基、噻唑啉基、异噁唑基、噁二唑基和噻二唑基，并且当R₁₃是取代的R₁₂或R₁₃时，环之间通过一个碳原子连接，而第二个R₁₃环可以是未取代的或被一个或两个C_1-2烷基取代，其中C_1-2烷基是未取代的或在甲基上被1-3个氟原子取代；该方法包括：用一种烷氧化物碱处理式(IA)的低级烷基酯、硫代低级烷基酯或混合酸酐。